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Auteur Sujet: OpenZika Researchers Choosing and Testing Potential Antivirals  (Lu 4572 fois)

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Un article à propos d'OpenZika:


By: The OpenZika research team
3 nov. 2016     

The OpenZika researchers are ready to begin laboratory testing for five chemical compounds which may lead to potential treatments. In this update, the research team discusses why the search for an anti-Zika drug is so important, describes the process of choosing which drug compounds to test, and summarizes the work they and IBM have done (so far) to publicize this study.

Project Background
OpenZika is led by (left to right) Dr. Carolina Horta Andrade,
Dr. Alexander Perryman, and Dr. Sean Ekins. Alex is wearing an OpenZika polo shirt, available for purchase on Zazzle.

The OpenZika project is searching for drug candidates to treat the Zika virus in people who have been infected. The project is targeting key proteins that the Zika virus likely uses to survive and spread in the body. In order to develop an anti-Zika drug, researchers need to identify which of millions of chemical compounds might be effective at interfering with these key proteins. The effectiveness of each compound is being tested in virtual experiments, called “docking calculations,” performed on World Community Grid volunteers’ computers and Android devices. These calculations are helping the research team focus on the most likely compounds that may eventually lead to an antiviral medicine.

The importance of the search for an antiviral drug

Even though several labs are doing cell-based screens with drugs already approved by the US Food and Drug Administration (FDA) agency, few to none of the “hit” compounds that have been identified thus far are both potent enough against Zika virus and also safe for pregnant women. These other labs are performing “High Throughput Screens” (HTS) in a wet-lab setting; the rapid nature of those assays can cause a lot of “false negative results” (that is, active compounds can be accidentally mistaken for duds).

In some experiments, we are also docking the FDA approved drugs, but in addition we are docking the drugs approved in the European Union and the set of “NIH clinical candidates” (which gives our set a size of 7,600 advanced compounds, as opposed to just testing around 800 to 1,500 FDA approved drugs). In addition, our other experiments involve docking a much larger set of 6 million different commercially available (not as advanced or optimized) “hit- and lead-like” compounds, which could lay the foundation for future drug development studies.

Our virtual screens can also produce false negative and false positive results, but when we identify a small number of candidate compounds for our collaborators to test in wet-lab cell-based assays, their assays can then be performed in a lower throughput, in a more accurate manner.

As far as we know, all the labs are still a long way from discovering new anti-Zika drugs, and we all need to work together and pursue different and complementary approaches. In addition, based on our experience with how other viruses eventually evolve drug resistance to evade treatment, the world will likely need to discover several different types of drugs against Zika that can be used in a combination therapy, in order to slow down the evolution of “super bug” versions of it.

There are a number of efforts underway to develop a vaccine against the Zika virus. However, vaccines do not help people who already have the infection. Although vaccine development progress is being made, it will take several years before they are proven effective and safe, and before enough doses can be mass produced and distributed. Even after approved vaccines are available and distributed to the public, not all people will be vaccinated. Consequently, in the meantime and in the future, cures for Zika infections are needed.

Progress on choosing compounds for lab testing

ZIKV NS3 helicase with three candidate inhibitors selected by virtual screening, shown as solvent-accessible surfaces, with different shades of green. The identification of these candidates and the video were made by Dr. Alexander L. Perryman.

We began the analysis phase of the project by focusing on the results against the apo NS3 helicase crystal structure (apo means that the protein was not bound to anything else, such as a cofactor, inhibitor, or nucleic acid). This NS3 helicase is a component of the Zika virus that allows it to replicate. In the first screening results that we examined, approximately 7,600 compounds in a composite library composed of the US Food and Drug Administration-approved drugs + the drugs approved in the European Union + the US National Institutes of Health clinical collection library were docked against this helicase. Below are the results of this screening:

    150 compounds passed the energetic and interaction-based docking filters, and their predicted binding modes were inspected and measured in detail.
    Of the compounds that were inspected in detail, 16 compounds passed this visual inspection stage of their docked modes
    From the compounds that passed the visual inspection, 8 passed subsequent medicinal chemistry-based inspection
    6 of these could be ordered (1 cost over $100.00 per milligram (and we generally need at least 10 milligrams for the quality control process and the assays) and 1 was restricted by the US Drug Enforcement Agency)

Subsequently, five of the six compounds we purchased passed quality control studies to verify their identity and purity. These five compounds were recently sent to the University of California San Diego for in vitro testing against Zika virus by Dr. Jair L. Siqueira-Neto, one of the researchers for OpenZika.

For more information about these experiments, please visit our website.

Also, we are currently visually inspecting approximately 260 additional compounds that passed a larger and more diverse set of docking filters against the new RNA-bound NS3 helicase crystal structure (using the same composite library of the drugs approved in the U.S. and the E.U. + the NIH clinical candidates). A dozen new candidates have been identified thus far.

Searching for additional collaborators

We are looking for new collaborators who can provide complementary skillsets. Specifically, we are looking for labs who can help with different types of cell-based assays and, especially, enzyme-based assays of the Zika virus proteins. Dr. Siqueira-Neto performs a couple types of cell-based assays, but several different approaches are being developed to test compounds against Zika (and each type of assay has its own strengths and weaknesses). Having results from different types of assays is helpful when evaluating our candidate compounds.

Our PLoS Neglected Tropical Diseases paper, "OpenZika: An IBM World Community Grid Project to Accelerate Zika Virus Drug Discovery," was published on October 20, and it has already been viewed over 2,100 times. Another research paper, titled “Illustrating and homology modeling the proteins of the Zika virus,” is hopefully close to being finally accepted. Perhaps these articles will help bring additional attention to the project and encourage the formation of new collaborations.


We recently created a storefront on Zazzle with the OpenZika logo on many different items such as T-shirts, polo shirts, mugs, buttons, mouse pads, and phone cases. Zazzle determined the base price of the items, and we then set 10% of the base price as our "profit,” which will all be donated toward compound purchasing and testing for the OpenZika project. At the same time, wearing attire that has the OpenZika logo helps spread the word. And nerd art is fun to have.

The OpenZika team is working on grants from the National Institutes of Health, CNPq (a Brazilian funding agency), and other organizations to try raise funds for purchasing and testing compounds.


We have been working hard to promote the project, and continue to look for additional opportunities. Below is a list of our most recent outreach efforts.

    Carolina Andrade, Sean Ekins, and Alex Perryman teamed up with Reddit Science for an Ask Me Anything about the science behind the OpenZika project.
    Sean Ekins gave an invited presentation at North Carolina State to chemistry students and faculty and discussed OpenZika.
    Carolina Andrade gave an invited lecture at Federal University of Bahia, Brazil, to pharmacy students and the general public regarding Emergent Flavoviruses and OpenZika.


Je crunche dans le silence et c'est ma joie !
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Les chercheurs d'OpenZika choisissent et testent les antiviraux potentiels.

Par l'équipe du projet OpenZika
Le 3 nov. 2016     

Les chercheurs de l'OpenZika sont prêts à commencer les tests en laboratoire pour cinq composés chimiques qui pourraient mener à des traitements potentiels. Dans cette mise à jour, l'équipe de recherche explique pourquoi la recherche d'un médicament antiZika est si importante, décrit le processus de choix des composés médicamenteux à tester et résume le travail qu'ils ont fait (jusqu'à présent) avec IBM pour faire connaître cette étude.

Historique du projet

OpenZika est dirigé par (de gauche à droite) le Dr Carolina Horta Andrade,
Dr Alexander Perryman et Dr Sean Ekins. Alex porte un polo OpenZika, disponible à l'achat sur Zazzle.

Le projet OpenZika est à la recherche de médicaments candidats pour traiter le virus Zika chez les personnes infectées. Le projet vise les protéines clés que le virus Zika utilise probablement pour survivre et se propager dans l'organisme. Afin de mettre au point un médicament anti-Zika, les chercheurs doivent identifier lequel des millions de composés chimiques pourrait être efficace pour interférer avec ces protéines clés. L'efficacité de chaque composé est testée dans le cadre d'expériences virtuelles, appelées "docking calculations", effectuées sur les ordinateurs et les appareils Android des volontaires de World Community Grid. Ces calculs aident l'équipe de recherche à se concentrer sur les composés les plus probables qui pourraient éventuellement mener à un médicament antiviral.

L'importance de la recherche d'un médicament antiviral
Même si plusieurs laboratoires font des tests cellulaires avec des médicaments déjà approuvés par l'agence de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, peu ou aucun des composés qui ont été identifiés jusqu'à présent sont à la fois suffisamment puissants contre le virus Zika et sûrs pour les femmes enceintes. Ces autres laboratoires effectuent des "High Throughput Screens" (HTS) dans un environnement de laboratoire humide ; la nature rapide de ces essais peut causer beaucoup de "faux négatifs" (c'est-à-dire que les composés actifs peuvent être accidentellement confondus avec des échecs).

Dans certaines expériences, nous amarrons également les médicaments approuvés par la FDA, mais en plus, nous amarrons les médicaments approuvés dans l'Union européenne et l'ensemble des " candidats cliniques NIH " (ce qui donne à notre ensemble une taille de 7 600 composés avancés, au lieu de seulement tester environ 800 à 1 500 médicaments approuvés par la FDA). De plus, nos autres expériences impliquent l'amarrage d'un ensemble beaucoup plus important de 6 millions de composés différents disponibles sur le marché (pas aussi avancés ou optimisés) " hit- and lead-like ", ce qui pourrait jeter les bases de futures études de développement de médicaments.

Nos tests virtuels peuvent également produire des résultats faussement négatifs et faussement positifs, mais lorsque nous identifions un petit nombre de composés candidats pour que nos collaborateurs puissent les tester dans des tests sur cellules humides, leurs tests peuvent alors être effectués à un débit plus faible, d'une manière plus précise.

Pour autant que nous le sachions, tous les laboratoires sont encore loin de découvrir de nouveaux médicaments anti-Zika, et nous avons tous besoin de travailler ensemble et de poursuivre des approches différentes et complémentaires. De plus, d'après notre expérience sur la façon dont d'autres virus finissent par développer une résistance aux médicaments pour échapper au traitement, le monde aura probablement besoin de découvrir plusieurs types différents de médicaments contre Zika qui peuvent être utilisés dans une thérapie combinée, afin de ralentir l'évolution des versions "super" de celui-ci.

Un certain nombre d'efforts sont en cours pour mettre au point un vaccin contre le virus Zika. Cependant, les vaccins n'aident pas les personnes qui ont déjà l'infection. Bien que le développement de vaccins progresse, il faudra plusieurs années avant que leur efficacité et leur innocuité ne soient prouvées, et avant que suffisamment de doses puissent être produites et distribuées en masse. Même après que les vaccins approuvés soient disponibles et distribués au public, toutes les personnes ne seront pas vaccinées. Par conséquent, dans l'intervalle et à l'avenir, des traitements pour les infections à Zika sont nécessaires.

Progrès dans le choix des composés pour les essais en laboratoire

ZIKV NS3 hélicase avec trois inhibiteurs candidats sélectionnés par criblage virtuel, montrés sous forme de surfaces accessibles aux solvants, avec différentes nuances de vert. L'identification de ces candidats et la vidéo ont été réalisées par le Dr Alexander L. Perryman.

Nous avons commencé la phase d'analyse du projet en nous concentrant sur les résultats par rapport à la structure cristalline de l'hélicase apo NS3 (apo signifie que la protéine n'était liée à rien d'autre, comme un cofacteur, un inhibiteur ou un acide nucléique). Cette hélicase NS3 est un composant du virus Zika qui lui permet de se répliquer. Dans les premiers résultats de dépistage que nous avons examinés, environ 7 600 composés d'une bibliothèque composite composée de médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis + les médicaments approuvés dans l'Union européenne + la bibliothèque de la collection clinique des National Institutes of Health des États-Unis ont été rattachés à cette hélicase. Voici les résultats de cet examen préalable :
  • 150 composés ont passé les filtres d'amarrage énergétique et d'interaction, et leurs modes de liaison prévus ont été inspectés et mesurés en détail.
  • Parmi les composés qui ont été inspectés en détail, 16 composés ont passé avec succès cette étape d'inspection visuelle de leurs modes d'amarrage.
  • Parmi les composés qui ont passé avec succès l'inspection visuelle, 8 ont réussi l'inspection subséquente basée sur la chimie médicinale.
  • 6 d'entre eux pouvaient être commandés (1 coût supérieur à 100,00 $ le milligramme (et nous avons généralement besoin d'au moins 10 milligrammes pour le processus de contrôle de la qualité et les tests) et 1 a été restreint par la US Drug Enforcement Agency.

Par la suite, cinq des six composés que nous avons achetés ont été soumis à des études de contrôle de la qualité afin de vérifier leur identité et leur pureté. Ces cinq composés ont récemment été envoyés à l'Université de Californie à San Diego pour des tests in vitro contre le virus Zika par le Dr Jair L. Siqueira-Neto, l'un des chercheurs du projet OpenZika.

Pour de plus amples renseignements sur ces expériences, veuillez consulter notre site Web.

De plus, nous inspectons actuellement visuellement environ 260 composés supplémentaires qui ont passé un ensemble plus large et plus diversifié de filtres d'amarrage contre la nouvelle structure cristalline d'hélicase NS3 liée à l'ARN (en utilisant la même bibliothèque composite des médicaments approuvés aux États-Unis et en Europe + les candidats cliniques des NIH). Une douzaine de nouveaux candidats ont été identifiés jusqu'à présent.

Recherche de collaborateurs supplémentaires
Nous sommes à la recherche de nouveaux collaborateurs qui peuvent fournir des compétences complémentaires. Plus précisément, nous recherchons des laboratoires qui peuvent nous aider avec différents types d'essais cellulaires et, en particulier, des essais enzymatiques des protéines du virus Zika. Le Dr Siqueira-Neto effectue quelques types d'essais cellulaires, mais plusieurs approches différentes sont en cours de développement pour tester des composés contre Zika (et chaque type d'essai a ses propres forces et faiblesses). Le fait d'avoir les résultats de différents types d'essais est utile pour évaluer nos composés candidats.

Notre papier PLoS Maladies Tropicales Négligées, "OpenZika : An IBM World Community Grid Project to Accelerate Zika Virus Drug Discovery", a été publié le 20 octobre et a déjà été vu plus de 2 100 fois. Un autre article de recherche, intitulé "Illustrating and homology modeling the proteins of the Zika virus", est, espérons-le, sur le point d'être finalement accepté. Ces articles aideront peut-être à attirer davantage l'attention sur le projet et à encourager la formation de nouvelles collaborations.

Collecte de fonds
Nous avons récemment créé une vitrine sur Zazzle avec le logo OpenZika sur de nombreux articles différents tels que des T-shirts, des polos, des tasses, des boutons, des tapis de souris et des étuis de téléphone. Zazzle a déterminé le prix de base des articles, et nous avons ensuite fixé 10% du prix de base comme notre "profit", qui seront tous donnés pour l'achat de composés et les tests pour le projet OpenZika. En même temps, le fait de porter des vêtements arborant le logo OpenZika aide à faire passer le mot. Et l'art des nerds est amusant à avoir.

L'équipe OpenZika travaille sur des subventions des National Institutes of Health, du CNPq (une agence de financement brésilienne) et d'autres organisations pour essayer de lever des fonds pour l'achat et l'essai de composés.

Nous avons travaillé d'arrache-pied pour promouvoir le projet et nous continuons à chercher d'autres possibilités. Vous trouverez ci-dessous une liste de nos plus récents efforts de sensibilisation.

  • Carolina Andrade, Sean Ekins et Alex Perryman ont fait équipe avec Reddit Science pour un projet Ask Me Anything sur la science derrière le projet OpenZika.
  • Sean Ekins a été invitée à faire une présentation à North Carolina State devant des étudiants et des professeurs de chimie et a discuté de l'OpenZika.
  • Carolina Andrade a été invité à donner une conférence à l'Université fédérale de Bahia, au Brésil, à des étudiants en pharmacie et au grand public sur les flavovirus émergents et OpenZika.

Mention dans la presse ou interviews récentes
Le lancement d'OpenZika a attiré beaucoup d'attention. Vous trouverez ci-dessous quelques-unes des principales mentions du projet dans la presse -> voir article original

Nous sommes très reconnaissants envers tous les bénévoles qui donnent leur temps de calcul inutilisé à ce projet ! Merci beaucoup !!!

Merci pour la relecture :jap:

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