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Auteur Sujet: FightAIDS@Home Team Expands Techniques, Refines Phase 1 Results, and Collaborate  (Lu 4243 fois)

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By: The FightAIDS@Home research team
30 sept. 2016    

The FightAIDS@Home team is working with the World Community Grid technical team to create a new sampling protocol, which will more closely predict the binding strengths of potential drugs to their HIV protein targets as determined in real-life experiments. Read about this work, and other news, in this extensive update.

(Left to right) World Community Grid program manager Juan Hindo with some of the members of the Ron Levy group at Temple University: Ron Levy, Bill Flynn, Junchao Xia, Peng He, Nanjie Deng
Creating a New Sampling Protocol

The simulations running under FightAIDS@Home - Phase 2 have been using two new simulation methods (independent sampling and lambda scheduling) that we tailored for the unique computing environment of World Community Grid. While volunteers have been crunching away, we have been diligently analyzing the results returned to us to determine whether these new protocols are sufficient to both meet our scientific goals and provide the volunteers with efficient, worthwhile computing tasks. The results for the first 106 batches show qualitative agreement with prior benchmarks run on high-performance computing clusters, but some results demonstrate the new simulation protocols are not satisfactory for all types of analysis.

With the support of our collaborators at the HIV Interaction and Viral Evolution Center (HIVE) and the World Community Grid team, we have been working closely with the World Community Grid software developers to implement a more rigorous simulation scheme that closely mimics the more algorithmically efficient simulations run on non-grid computing resources. This new sampling protocol is called asynchronous replica exchange.

How Asynchronous Replica Exchange Works
Our Current Process: Currently, multiple copies of a protein-ligand complex (the structure consisting of a drug candidate compound docked with a protein receptor) are sent out to many volunteers and are simulated with no interaction with one another. The collective information from all those simulations are combined during analysis at the very end.

The New Process: Asynchronous replica exchange allows information from the different copies to be shared and exchanged among all copies dynamically after short periods of simulations, and this process yields the correct equilibrium statistical physics needed for our analysis.

Benefits of the New Process: Replica exchange drastically increases the efficiency of the computations. This means that, in addition to being more valuable in terms of analysis, (a) future work units will have shorter runtimes, making Phase 2 computations accessible to more volunteers; (b) the number of batches running simultaneously can be increased; and (c) each batch will have shorter total simulation times.

This new technique was first prototyped and then put to use on our local BOINC-powered grid at Temple University. Now, the World Community Grid software developers are working hard to implement the same technique on the World Community Grid platform. This effort would allow the largest replica exchange simulations (by two orders of magnitude) ever performed, and we anticipate testing to begin in the next few weeks. In the meantime, we will continue to run and extract valuable information from simulations using our current algorithms.

For more information about this work, see these two articles:



Refining Results from FightAIDS@Home – Phase 1

We are moving away from benchmarking simulations, and we are working closely with our collaborators and long-time FightAIDS@Home - Phase 1 research scientists at The Scripps Research Institute to collect the best hits from the many virtual screens performed over the last decade. We are in the process of preparing the input files for the top candidates from over 35 million compounds screened in Phase 1 from the ZINC library, a free database of commercially available compounds for virtual screening. Over the next set of batches, volunteers can expect to see research tasks that are geared toward refining the Phase 1 results.

New Study on Computational Modeling of HIV

(Click image to see an enlarged version)
Figure: (Left) ALLINI KF116 (green) bound at the interface of two Catalytic Core Domain (CCD) subunits of HIV-integrase. (Right) ALLINI-2 (green) facilitating interactions between the CCD dimer and the C-Terminal Domain (CTD) of another HIV integrase molecule. Due to the presence of the ALLINI, the interaction between the CTD of one Integrase dimer and the CCD-CCD interface of another Integrase dimer is stabilized; chains of these inter-subunit interactions lead to aggregates.

An exciting study regarding computational modeling of HIV has come out of a collaboration with our lab and experimentalists at the HIVE Center.

HIV Integrase is a viral protein which plays a critical role in the replication of the HIV virus. A class of compounds, called allosteric Integrase inhibitors, or ALLINIs, has a unique inhibition mechanism targeting HIV Integrase. ALLINIs act like a glue that causes many Integrase molecules to become tangled together and make it difficult for them to complete their normal job, which is to incorporate HIV viral DNA into the cell’s own DNA.

Research scientist Nanjie Deng, an associate research professor with the Ron Levy Group at Temple University, has demonstrated with molecular dynamics simulations of HIV Integrase dimers how this process, which is called multimerization, is promoted by the ALLINIs. Deng’s predictions appear to be confirmed by a high resolution crystal structure which will be available later this year. An accelerated publication of his work can be found here.

We appreciate the support this project has received from World Community Grid volunteers around the globe.

Hors ligne amine548

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Par: L'équipe de recherche FightAIDS @ Home
30 sept. 2016

L'équipe FightAIDS @ Home travaille avec l'équipe technique de World Community Grid pour créer un nouveau protocole d'échantillonnage, qui permettra de prédire plus étroitement les forces de liaison des médicaments potentiels à leurs cibles de protéines du VIH, comme déterminé dans des expériences réelles. Lisez à propos de ce travail et d'autres nouvelles dans cette mise à jour complète.

(De gauche à droite) Juan Hindo, responsable du programme World Community Grid, avec certains des membres du groupe Ron Levy de l'Université Temple: Ron Levy, Bill Flynn, Junchao Xia, Peng He, Nanjie Deng
Création d'un nouveau protocole d'échantillonnage

Les simulations exécutées sous FightAIDS @ Home - Phase 2 ont utilisé deux nouvelles méthodes de simulation (échantillonnage indépendant et programmation lambda) que nous avons adaptées à l'environnement informatique unique de World Community Grid. Alors que les volontaires se sont effondrés, nous avons analysé avec diligence les résultats qui nous ont été retournés pour déterminer si ces nouveaux protocoles sont suffisants pour à la fois atteindre nos objectifs scientifiques et fournir aux volontaires des tâches informatiques efficaces et utiles. Les résultats des 106 premiers lots montrent un accord qualitatif avec les références précédentes exécutées sur des clusters de calcul haute performance, mais certains résultats démontrent que les nouveaux protocoles de simulation ne sont pas satisfaisants pour tous les types d'analyse.

Avec le soutien de nos collaborateurs du HIV Interaction and Viral Evolution Center (HIVE) et de l'équipe World Community Grid, nous avons travaillé en étroite collaboration avec les développeurs de logiciels World Community Grid pour mettre en œuvre un schéma de simulation plus rigoureux qui imite étroitement le plus efficace sur le plan algorithmique. des simulations s'exécutent sur des ressources informatiques non réseau. Ce nouveau protocole d'échantillonnage est appelé échange de répliques asynchrones.

Fonctionnement d'Exchange de répliques asynchrones
Notre processus actuel: Actuellement, plusieurs copies d'un complexe protéine-ligand (la structure consistant en un composé candidat médicamenteux ancré à un récepteur protéique) sont envoyées à de nombreux volontaires et sont simulées sans interaction les unes avec les autres. Les informations collectives de toutes ces simulations sont combinées lors de l'analyse à la toute fin.

Le nouveau processus: l'échange de répliques asynchrones permet de partager et d'échanger dynamiquement les informations des différentes copies entre toutes les copies après de courtes périodes de simulations, et ce processus fournit la physique statistique d'équilibre nécessaire à notre analyse.

Avantages du nouveau processus: l'échange de répliques augmente considérablement l'efficacité des calculs. Cela signifie qu'en plus d'être plus précieux en termes d'analyse, a) les futures unités de travail auront des durées d'exécution plus courtes, ce qui rendra les calculs de la phase 2 accessibles à davantage de volontaires; (b) le nombre de lots exécutés simultanément peut être augmenté; et (c) chaque lot aura des temps de simulation totaux plus courts.

Cette nouvelle technique a d'abord été prototypée puis utilisée sur notre réseau local alimenté par BOINC à Temple University. Maintenant, les développeurs de logiciels World Community Grid travaillent dur pour implémenter la même technique sur la plate-forme World Community Grid. Cet effort permettrait les plus grandes simulations d'échange de répliques (de deux ordres de grandeur) jamais réalisées, et nous prévoyons que les tests commenceront dans les prochaines semaines. Dans l'intervalle, nous continuerons à exécuter et à extraire des informations précieuses des simulations à l'aide de nos algorithmes actuels.

Pour plus d'informations sur ce travail, consultez ces deux articles:



Affiner les résultats de FightAIDS @ Home - Phase 1

Nous nous éloignons des simulations de benchmarking, et nous travaillons en étroite collaboration avec nos collaborateurs et chercheurs de longue date de FightAIDS @ Home - Phase 1 au Scripps Research Institute pour collecter les meilleurs hits des nombreux écrans virtuels réalisés au cours de la dernière décennie. Nous sommes en train de préparer les fichiers d'entrée pour les meilleurs candidats de plus de 35 millions de composés criblés dans la phase 1 de la bibliothèque ZINC, une base de données gratuite de composés disponibles dans le commerce pour le criblage virtuel. Au cours de la prochaine série de lots, les bénévoles peuvent s'attendre à voir des tâches de recherche visant à affiner les résultats de la phase 1.

Nouvelle étude sur la modélisation informatique du VIH

(Cliquez sur l'image pour voir une version agrandie)
Figure: (à gauche) ALLINI KF116 (vert) lié à l'interface de deux sous-unités du domaine central catalytique (CCD) de l'intégrase du VIH. (Droite) ALLINI-2 (vert) facilitant les interactions entre le dimère CCD et le domaine C-terminal (CTD) d'une autre molécule d'intégrase du VIH. En raison de la présence de l'ALLINI, l'interaction entre le CTD d'un dimère d'intégrase et l'interface CCD-CCD d'un autre dimère d'intégrase est stabilisée; les chaînes de ces interactions inter-sous-unités conduisent à des agrégats.

Une étude passionnante concernant la modélisation informatique du VIH est le fruit d'une collaboration avec notre laboratoire et des expérimentateurs du HIVE Center


L'intégrase du VIH est une protéine virale qui joue un rôle essentiel dans la réplication du virus VIH. Une classe de composés, appelés inhibiteurs de l'intégrase allostérique, ou ALLINI, possède un mécanisme d'inhibition unique ciblant l'intégrase du VIH. Les ALLINI agissent comme une colle qui fait en sorte que de nombreuses molécules d'intégrase s'emmêlent et rendent difficile pour elles de terminer leur travail normal, qui consiste à incorporer l'ADN viral du VIH dans le propre ADN de la cellule.

Le chercheur Nanjie Deng, professeur agrégé de recherche au Ron Levy Group de Temple University, a démontré avec des simulations de dynamique moléculaire des dimères de l'intégrase du VIH comment ce processus, appelé multimérisation, est promu par les ALLINI. Les prédictions de Deng semblent être confirmées par une structure cristalline à haute résolution qui sera disponible plus tard cette année. Une publication accélérée de son travail peut être trouvée ici.

Nous apprécions le soutien que ce projet a reçu des volontaires du World Community Grid du monde entier.

Hors ligne JeromeC

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Heu c'est très gentil (sisi) mais... octobre 2016 :siflotte:

C'est pas ce qu'on appelle une information de première bourre :)

Après je n'ai pas lu en détail, c'est peut-être toujours d'actualité... ou pas, je l'ignore.

A quoi bon prendre la vie au sérieux, puisque de toute façon nous n’en sortirons pas vivants ? (Alphonse Allais)