Par: L'équipe de recherche FightAIDS @ Home
30 sept. 2016
Récapitulatif
L'équipe FightAIDS @ Home travaille avec l'équipe technique de World Community Grid pour créer un nouveau protocole d'échantillonnage, qui permettra de prédire plus étroitement les forces de liaison des médicaments potentiels à leurs cibles de protéines du VIH, comme déterminé dans des expériences réelles. Lisez à propos de ce travail et d'autres nouvelles dans cette mise à jour complète.
(De gauche à droite) Juan Hindo, responsable du programme World Community Grid, avec certains des membres du groupe Ron Levy de l'Université Temple: Ron Levy, Bill Flynn, Junchao Xia, Peng He, Nanjie Deng
Création d'un nouveau protocole d'échantillonnage
Contexte
Les simulations exécutées sous FightAIDS @ Home - Phase 2 ont utilisé deux nouvelles méthodes de simulation (échantillonnage indépendant et programmation lambda) que nous avons adaptées à l'environnement informatique unique de World Community Grid. Alors que les volontaires se sont effondrés, nous avons analysé avec diligence les résultats qui nous ont été retournés pour déterminer si ces nouveaux protocoles sont suffisants pour à la fois atteindre nos objectifs scientifiques et fournir aux volontaires des tâches informatiques efficaces et utiles. Les résultats des 106 premiers lots montrent un accord qualitatif avec les références précédentes exécutées sur des clusters de calcul haute performance, mais certains résultats démontrent que les nouveaux protocoles de simulation ne sont pas satisfaisants pour tous les types d'analyse.
Avec le soutien de nos collaborateurs du HIV Interaction and Viral Evolution Center (HIVE) et de l'équipe World Community Grid, nous avons travaillé en étroite collaboration avec les développeurs de logiciels World Community Grid pour mettre en œuvre un schéma de simulation plus rigoureux qui imite étroitement le plus efficace sur le plan algorithmique. des simulations s'exécutent sur des ressources informatiques non réseau. Ce nouveau protocole d'échantillonnage est appelé échange de répliques asynchrones.
Fonctionnement d'Exchange de répliques asynchrones
Notre processus actuel: Actuellement, plusieurs copies d'un complexe protéine-ligand (la structure consistant en un composé candidat médicamenteux ancré à un récepteur protéique) sont envoyées à de nombreux volontaires et sont simulées sans interaction les unes avec les autres. Les informations collectives de toutes ces simulations sont combinées lors de l'analyse à la toute fin.
Le nouveau processus: l'échange de répliques asynchrones permet de partager et d'échanger dynamiquement les informations des différentes copies entre toutes les copies après de courtes périodes de simulations, et ce processus fournit la physique statistique d'équilibre nécessaire à notre analyse.
Avantages du nouveau processus: l'échange de répliques augmente considérablement l'efficacité des calculs. Cela signifie qu'en plus d'être plus précieux en termes d'analyse, a) les futures unités de travail auront des durées d'exécution plus courtes, ce qui rendra les calculs de la phase 2 accessibles à davantage de volontaires; (b) le nombre de lots exécutés simultanément peut être augmenté; et (c) chaque lot aura des temps de simulation totaux plus courts.
Cette nouvelle technique a d'abord été prototypée puis utilisée sur notre réseau local alimenté par BOINC à Temple University. Maintenant, les développeurs de logiciels World Community Grid travaillent dur pour implémenter la même technique sur la plate-forme World Community Grid. Cet effort permettrait les plus grandes simulations d'échange de répliques (de deux ordres de grandeur) jamais réalisées, et nous prévoyons que les tests commenceront dans les prochaines semaines. Dans l'intervalle, nous continuerons à exécuter et à extraire des informations précieuses des simulations à l'aide de nos algorithmes actuels.
Pour plus d'informations sur ce travail, consultez ces deux articles:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcc.23996/abstracthttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010465515002556Affiner les résultats de FightAIDS @ Home - Phase 1
Nous nous éloignons des simulations de benchmarking, et nous travaillons en étroite collaboration avec nos collaborateurs et chercheurs de longue date de FightAIDS @ Home - Phase 1 au Scripps Research Institute pour collecter les meilleurs hits des nombreux écrans virtuels réalisés au cours de la dernière décennie. Nous sommes en train de préparer les fichiers d'entrée pour les meilleurs candidats de plus de 35 millions de composés criblés dans la phase 1 de la bibliothèque ZINC, une base de données gratuite de composés disponibles dans le commerce pour le criblage virtuel. Au cours de la prochaine série de lots, les bénévoles peuvent s'attendre à voir des tâches de recherche visant à affiner les résultats de la phase 1.
Nouvelle étude sur la modélisation informatique du VIH
(Cliquez sur l'image pour voir une version agrandie)
Figure: (à gauche) ALLINI KF116 (vert) lié à l'interface de deux sous-unités du domaine central catalytique (CCD) de l'intégrase du VIH. (Droite) ALLINI-2 (vert) facilitant les interactions entre le dimère CCD et le domaine C-terminal (CTD) d'une autre molécule d'intégrase du VIH. En raison de la présence de l'ALLINI, l'interaction entre le CTD d'un dimère d'intégrase et l'interface CCD-CCD d'un autre dimère d'intégrase est stabilisée; les chaînes de ces interactions inter-sous-unités conduisent à des agrégats.
Une étude passionnante concernant la modélisation informatique du VIH est le fruit d'une collaboration avec notre laboratoire et des expérimentateurs du HIVE Center
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L'intégrase du VIH est une protéine virale qui joue un rôle essentiel dans la réplication du virus VIH. Une classe de composés, appelés inhibiteurs de l'intégrase allostérique, ou ALLINI, possède un mécanisme d'inhibition unique ciblant l'intégrase du VIH. Les ALLINI agissent comme une colle qui fait en sorte que de nombreuses molécules d'intégrase s'emmêlent et rendent difficile pour elles de terminer leur travail normal, qui consiste à incorporer l'ADN viral du VIH dans le propre ADN de la cellule.
Le chercheur Nanjie Deng, professeur agrégé de recherche au Ron Levy Group de Temple University, a démontré avec des simulations de dynamique moléculaire des dimères de l'intégrase du VIH comment ce processus, appelé multimérisation, est promu par les ALLINI. Les prédictions de Deng semblent être confirmées par une structure cristalline à haute résolution qui sera disponible plus tard cette année. Une publication accélérée de son travail peut être trouvée ici.
Nous apprécions le soutien que ce projet a reçu des volontaires du World Community Grid du monde entier.