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Researchers Publish Findings on Potential New Treatments for Leishmaniasis
By: Dr. Carlos Muskus López
Coordinator, Molecular Biology and Computational Unit, PECET University of Antioquia
8 sept. 2016    

Récapitulatif
The Drug Search for Leishmaniasis team recently published their findings in the Journal of Computer-Aided Molecular Design. Using World Community Grid's computing power, they have identified several drug compounds which may lead to improved treatments for this neglected and sometimes deadly disease.
 



One of the best ligands bound to the dihydrorootate dehydrogenase (DHODH) from Leishmania major. (a) Predicted binding within the crystal structure (b) Superimposition of the ligand conformations predicted to bind to each of the DHODH protein conformations extracted from the MD simulation
Background

Leishmaniasis, one of the most neglected tropical diseases in the world, infects more than two million people every year. The disease is caused by a parasite (genus Leishmania) which is transmitted between humans and animals by female sand flies. The number of cases continues to increase in tropical countries such as Bangladesh, India, Sudan, Ethiopia, Brazil, Colombia, Peru and others.

The existing treatments for leishmaniasis can cause severe side effects. Additionally, drug-resistant parasites are causing major problems in many countries. For these reasons, there is an urgent need for new, safe and inexpensive anti-leishmaniasis drug compounds.

Overview

In our paper, we describe the detailed steps we took to identify protein drug targets, which included the screening of 600,000 molecules to determine which might lead to development of new treatments for the disease. Specifically, we searched for drugs which target the proteins which are essential for the survival of the parasite that causes leishmaniasis. By finding molecules that bind to these proteins, they can potentially be disabled, thus stopping the infection and curing the disease.

The paper describes how some of the protein targets can bend and change shape, which presents some challenges in finding good candidate molecules. We discuss our approach to dealing with these problems.

Using the results computed on World Community Grid, we selected the ten best drug candidates for test-tube experiments, which yielded very promising results. In particular, one of the compounds appears to be able to kill the leishmaniasis parasite without affecting human cells in vitro. Three additional compounds also showed promising results.

We now plan to work to modify the three promising identified drug compounds to improve their potency, solubility and to minimize toxicity. We will also evaluate other top candidates depending on the funds we can raise. Furthermore, we are developing an open data platform with World Community Grid´s results so that other researchers can mine our data to detect additional drug hits or leads.

You can read an abstract of the paper here. We are grateful to all the World Community Grid volunteers who made this research possible by donating their computing power to this project.

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Les chercheurs publient des résultats sur le potentiel de nouveaux traitements pour la leishmaniose

Par: Dr. Carlos López Muskus
Coordinateur, biologie moléculaire et informatique Unité, Université PECET d'Antioquia
8 septembre 2016

Récapitulatif

L'équipe de "Drug Search for Leishmaniasis" a récemment publié ses résultats dans le "Journal of Computer-Aided Molecular Design". En utilisant la puissance de calcul du World Community Grid, ils ont identifié plusieurs composés médicamenteux qui peuvent conduire à l'amélioration des traitements pour cette maladie négligée et parfois mortelle.



L'un des meilleurs ligands liés à la déshydrogénase dihydrorootate (DHODH) de la Leishmania major.
(a) la liaison prédite à l'intérieur de la structure cristalline
(b) Superposition des conformations du ligand prédit se lier à chacune des conformations de protéines extraites à partir DHODH la simulation MD


Contexte

La Leishmaniose, l'une des maladies tropicales les plus négligées dans le monde, infecte plus de deux millions de personnes chaque année. La maladie est provoquée par un parasite (genre Leishmania) qui est transmis entre les humains et les animaux femelles par phlébotomes. Le nombre de cas continue d'augmenter dans les pays tropicaux tels que le Bangladesh, l'Inde, le Soudan, l'Ethiopie, le Brésil, la Colombie, le Pérou et d'autres.

Les traitements existants pour la leishmaniose peut provoquer des effets secondaires graves. En outre, les parasites résistants aux médicaments sont à l'origine des problèmes majeurs dans de nombreux pays. Pour ces raisons, il y a un un besoin urgent de nouveaux composés médicamenteux anti-leishmaniose, sûrs et peu coûteux.


Aperçu

Dans notre article, nous décrivons en détail les étapes que nous avons prises pour identifier les cibles de médicaments protéiques, qui comprenait la projection de 600.000 molécules afin de déterminer ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux traitements pour la maladie. Plus précisément, nous avons cherché des médicaments qui ciblent les protéines qui sont essentielles à la survie du parasite qui provoque la leishmaniose. En trouvant des molécules qui se lient à ces protéines, ils peuvent potentiellement être désactivées, arrêtant ainsi l'infection et permettant de guérir la maladie.

Le document décrit la façon dont certaines des cibles de protéines peuvent se plier et changer de forme, ce qui présente des difficultés à trouver de bonnes molécules candidates. Nous discutons de notre approche pour faire face à ces problèmes.

En utilisant les résultats calculés sur le World Community Grid, nous avons sélectionné les dix meilleurs candidats de médicaments pour les expériences de laboratoire, ce qui a donné des résultats très prometteurs. En particulier, l'un des composés semble être capable de tuer le parasite de la leishmaniose, sans affecter les cellules humaines in vitro. Trois autres composés ont également montré des résultats prometteurs.

Nous prévoyons maintenant de travailler à modifier les trois composés prometteurs médicamenteux identifiés pour améliorer leur efficacité, la solubilité et pour minimiser la toxicité. Nous allons également évaluer d'autres meilleurs candidats en fonction des fonds que nous pouvons soulever. En outre, nous développons une plate-forme de données ouvertes avec des résultats World Community Grid's afin que d'autres chercheurs puissent exploiter nos données pour détecter des cibles de médicaments supplémentaires ou des prospects.

Vous pouvez lire un résumé de l'article ici. Nous sommes reconnaissants à tous les bénévoles du World Community Grid qui ont rendu cette recherche possible en faisant don de leur puissance de calcul à ce projet.
Parce que c'était lui, parce que c'était moi.

JeromeC

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