Re : Ebola WCG

[Oncle Bob]

Récapitulatif
Thanks to the huge level of support from World Community Grid, the team at the Scripps Research Institute has already received most of the matching data for the first target protein of the Ebola virus. While this data is being analyzed, the search now moves to another related protein with potential to help the fight against hemorrhagic fevers.


Outsmart Ebola Together, a long-term scientific project whose goal is to find new drugs for curing Ebola and related life-threatening viral hemorrhagic fevers, is still in its early stages, but we've already reached a major milestone. Our first target was the newly revealed receptor-binding site of the Ebola surface protein, GP. GP is the molecule Ebola virus uses to fuse with a human cell and force its way inside. Armed with a new model of the binding site, and with the vast resources of World Community Grid, we set out to test this site against drugs that could potentially bond with it and prevent Ebola infection. This stage of work is now close to complete:  we have received back from World Community Grid most of the data for the planned matchings of the Ebola surface protein against 5.4 million candidate chemical compounds.

We are now analyzing this data. Drugs that simulations predict will bind well with the Ebola surface protein will go on to a next round of experiments, conducted in the lab with actual proteins and actual drug molecules. Our analysis may also yield general insights about how classes of drugs interact with viral proteins.

Moreover, we are excited to announce that we are beginning work on a second target protein, the Lassa virus nucleoprotein.

Like Ebola, Lassa is a "Group V" virus: in other words, both are viruses that have at their core a genome composed of "negative-sense", single-stranded RNA. Both viruses produce a deadly hemorrhagic fever. While Lassa has received less publicity than Ebola, it is a more consistent killer. There are hundreds of thousands of cases of Lassa Fever every year in Western Africa, with tens of thousands of deaths. It is also the viral hemorrhagic fever most frequently transported out of Africa to the United States and Europe. There are no treatments approved for use in Lassa virus infection. Identification of a potent inhibitor of Lassa virus is imperative for public health.

The Lassa virus's nucleoprotein (NP) is so named because its first discovered function is to bind with, and so enclose and protect, the virus's central strand of RNA. However, Lassa NP is a complex beast that has other functions as well. In particular, our lab discovered that the NP (almost paradoxically) is also responsible for digesting double-stranded RNA (dsRNA) created by the virus itself. Having gained entry to a human cell, the Lassa virus must copy its single-stranded RNA in order to produce viral proteins and replicate itself. This requires creating double-stranded RNA. However, the virus must keep this work secret. The presence of double-stranded RNA in the cytoplasm is a clear sign of a viral infection, and human cells are smart enough to detect this, triggering an effective immune response. Hence the importance of the Lassa NP, which rips apart the virus's own dsRNA byproducts in order to keep its activities secret.

We approach Lassa NP armed with our lab's crystallographic structures, which clearly identify the shape of the NP and the site where the NP carries out its function of destroying double-stranded RNA. This site is a large cavity in the side of the protein; it is negatively charged, but is also bordered by a positively charged, protruding protein "arm". These distinctive features are key to the site's binding with dsRNA, and, we believe, should make it a good candidate for screenings against possible drugs.

Figure: Our lab's structure for the Lassa NP protein. Portions important to the protein's function of digesting double-stranded RNA include the "cavity" (glowing, particularly a manganese atom that helps bond RNA) and the adjacent "arm" (yellow).


We will now prepare this target protein for matchings against millions of drugs using the resources of the World Community Grid. As with our previous matchings against the Ebola surface protein, drugs that do well in this "virtual screening" will go on to further tests with actual proteins in the lab. While this work is difficult and carries no guarantees, we hope that it will lead to the discovery of a drug that can prevent the Lassa NP from hiding the virus's double-stranded RNA. We have already determined that doing this would allow human cells to detect and act against the Lassa virus more promptly and effectively, potentially saving lives.

It's amazing to us that we've been able to receive so many results so quickly, and we want to say thank you to everyone in the World Community Grid family who helped make this possible. There is much work ahead, but it's immensely encouraging to know that we have the resources available to carry it out.

Une étape et une feuille de route : progrès dans la lutte contre Ebola.

Résumé : Grâce à l'énorme aide apportée par World Community Grid, l'équipe de l'Institut de Recherches Scripps a déjà reçu la plupart des données pour la première protéine cible du virus Ebola. Pendant que ces données sont analysées, la recherche se dirige maintenant vers une autre protéine apparentée ayant un potentiel pour aider à combattre les fièvres hémorragiques.

░░░

Outsmart Ebola Together, un projet scientifique à long terme dont le but est de trouver de nouveaux médicaments pour guérir Ebola et les fièvres hémorragiques mortelles apparentées, en est toujours à ses débuts, mais nous avons déjà atteint une étape majeure. Notre première cible fut le site de liaison du récepteur de la protéine de surface d'Ebola, GP, découvert récemment. GP est la molécule du virus Ebola qui est utilisée pour se fondre avec la paroi d'une cellule humaine et s'introduire en elle. Armés d'un nouveau modèle de site de liaison, et avec les vastes ressources de WCG, nous avons testé ce site avec des médicaments qui pourraient potentiellement se lier avec lui, et, grâce à cela, empêcher l'infection par Ebola. Cette étape de l'étude est maintenant pratiquement terminée : nous avons reçu de WCG la plupart des données envoyées : 5,4 million de composants chimiques candidats.

Nous sommes maintenant en train d'analyser ces données. Les médicaments dont les simulations prédisent une bonne liaison avec la protéine de surface d'Ebola vont maintenant passer à l'étape suivante des expérimentations, conduites au labo avec de véritables protéines et médicaments. Notre analyse devrait donner un aperçu de comment les types de médicaments interagissent avec les protéines virales.

De plus, c'est avec excitation que nous annonçons que nous sommes en train de commencer à travailler sur une seconde molécule cible, la nucléoprotéine du virus de Lassa.

Comme Ebola, Lassa est un virus du "groupe V", en d'autres termes, ces deux virus ont au cœur un génome composé d'un ARN simple brin "sens négatif". Les deux virus provoquent une fièvre hémorragique mortelle. Bien que Lassa ait bénéficié d'une publicité de moindre envergure qu'Ebola, c'est un tueur plus important. Il y a des centaines de milliers de cas de fièvre de Lassa chaque année en Afrique de l'Ouest, avec des dizaines de milliers de morts. C'est aussi la fièvre hémorragique d'origine virale la plus exportée vers les États-Unis et l'Europe. Il n'y a pas de traitement dont l'utilisation soit approuvée pour traiter cette maladie. Identifier un puissant inhibiteur du virus de Lassa est impératif pour la santé publique.

La nucléoprotéine (NP) du virus de Lassa est appelée ainsi car sa première fonction découverte est de se lier, et d'enfermer et protéger, le brin central d'ARN du virus. Cependant, la NP de Lassa est un animal complexe qui a d'autres fonctions. En particulier, notre labo a découvert que NP (presque paradoxalement) est aussi responsable de la digestion de l'ARN double-brins créé par le virus lui-même. Une fois entré dans la cellule humaine, le virus de Lassa doit copier son ARN simple-brin pour produire des protéines virales et se répliquer. Cela requiert de créer de l'ARN double-brins. Cependant, le virus doit le faire discrètement. La présence d'ARN double-brins dans le cytoplasme est un signe majeur d'infection virale, et les cellules humaines sont assez malines pour le détecter, déclenchant une réponse immunitaire efficace. D'où l'importance de la NP de Lassa qui découpe en morceau les propres sous-produits de l'ARN double-brins du virus pour garder son activité secrète.

Nous nous attaquons à la NP de Lassa armés des équipements cristallographiques de notre labo, qui identifient clairement la forme de la NP et le site où la NP réalise la destruction de l'ARN double-brins. Ce site est une grande cavité sur le bord de la protéine, il est chargé négativement mais est aussi bordé par une protéine saillante "arm" chargée positivement. Ces caractéristiques distinctives sont la clef de la liaison du site avec l'ARN double-brins, et, d'après nous, devraient faire un bon candidat pour sélectionner les médicaments possibles.

Figure : La structure de la protéine NP de Lassa de notre labo. Des portions importantes de la protéine pour la fonction de digestion de l'ARN double-brins incluent la "cavité" (brillante, particulièrement au niveau de l'atome de manganèse qui aide à la liaison de l'ARN) et l'"arm" adjacent (en jaune).

Nous allons maintenant préparer cette protéine pour son appariement avec des millions de médicaments en utilisant les ressources de World Community Grid. Comme avec nos précédents appariements avec la protéine de surface, les médicaments passant la "sélection virtuelle" subiront des tests supplémentaires avec de vrais protéines au labo. Comme le travail est difficile et n'apporte aucune garantie, nous espérons que ça va conduire à la découverte d'un médicament qui pourrait empêcher la NP de Lassa de dissimuler le double-brins d'ARN viral. Nous avons déjà déterminé que faire cela permettrait aux cellules humaines de détecter et d'agir face au virus de Lassa plus rapidement et plus efficacement, ce qui pourrait sauver des vies.

C'est incroyable pour nous d'avoir pu recevoir tant de résultats aussi rapidement, et nous voulons remercier quiconque au sain de la famille World Community Grid ayant aidé à rendre cela possible. Il y a beaucoup de travail à venir, mais c'est extrêmement encourageant de savoir que nous avons les ressources disponibles pour le réaliser.

[Jaehaerys Targaryen]

Merci

[ousermaatre]

génial prends ton temps.

Cet article sera mis en ligne après le Pentathlon, afin de garder en vedette l'article sur le Penta. 

[Oncle Bob]

Voilà

Plus d'une heure pour traduire ça

[ousermaatre]

 

[ousermaatre]

petites corrections:

Notre première cible fut le tout récemment découvert site de liaison....

Notre première cible fut la découverte toute récente du site de liaison...


conduites au labo avec de véritables protéines....

conduites en laboratoire avec de véritables protéines....

[Oncle Bob]

Je trouve que lab correspond plus à labo qu'à laboratoire (laboratory).

Pour le site, je propose : Notre première cible fut le site de liaison du récepteur de la protéine de surface d'Ebola, GP, découvert récemment.

[ousermaatre]

  c'est toi qui vois. 

[ousermaatre]

merci Oncle Bob, le texte a été publié.