Working to detect lung (MCM)

[ousermaatre]

Working to detect lung and ovarian cancers before they start
By: The Mapping Cancer Markers research team
15 déc. 2015    

Récapitulatif
Recent stages of the Mapping Cancer Markers (MCM) project have illuminated the protein-protein interactions and biological pathways involved in lung cancer, and have also suggested surprising results about its biomarkers. Once this current stage is complete, MCM will transition to analyzing ovarian cancer. Thanks to your help, we are making discoveries and helping the international research community. Dr. Jurisica, in particular, is one of the most frequently cited researchers worldwide.


Third stage of lung cancer analysis underway

In our previous update, we announced a second, targeted stage of lung cancer signature discovery. We have since moved to a new, third stage in lung cancer analysis: targeting high-scoring, uncorrelated biomarkers. These different stages are all part of an overall effort to understand lung cancer signatures. The first stage surveyed possible lung cancer signatures drawn from the complete set of biomarkers in our lung cancer dataset. The statistics gathered in this first stage were used to narrow the list of biomarkers to explore in subsequent stages. The second and third stages explore lung cancer signatures drawn from small sets of high-performing signatures, chosen by two different methods. In the second stage, we focused on a 1% subset of biomarkers, selected by the frequency with which each appeared in high-scoring signatures from the initial stage. In the third stage, we selected a different subset of biomarkers that are both high-scoring and largely uncorrelated to one another.

Correlation is a measure of information shared between two data sources. Two biomarkers are correlated if they exhibit similar patterns in the cancer dataset. For example, two correlated genes might show high activity in one set of tumour samples, low activity in a second set, and average activity in a third. Including two highly-correlated biomarkers in the same signature can reduce the quality of the signature, because they would be contributing redundant information to the signature. For a fixed-size signature, a redundant biomarker would potentially displace another biomarker that has different information content.

As an analogy, consider the information contained in a small library of textbooks. Say there are three books, A, B, and C. If A and B are two copies of the same textbook, one of them is redundant. Removing B from the library would not change the information contained in the library, and replacing B with a different textbook (D), would increase the information in the library. If A and B were similar, but not identical books (e.g., two books on introduction to molecular biology written by different authors), there would still be some overlap in the texts, and a possible advantage to replacing B with D.

Signature performance

Because the target biomarkers in this third stage were selected to be minimally inter-correlated, every signature should be free of redundant information. We therefore hypothesized that signatures in the third stage would perform better on average than those in the second stage. Figure 1 shows the surprising results: second stage signatures (potentially containing correlated biomarkers) outperformed those from the third stage. We are analysing these results further, to determine the main reasons for the performance difference.

Figure 1. Distribution of signature scores for second (black) and third stage (blue) signatures. As expected, larger signatures generally outperform smaller. Surprisingly, second stage signatures outperform third stage on average.

Size effects on biomarker rank in top signatures

Larger signatures (i.e., signatures containing more biomarkers) incorporate more information and can potentially offer better accuracy, but are more complex and expensive to implement in the clinic. All three stages of MCM thus far have explored lung cancer signatures of multiple sizes. For each signature size we considered, the target biomarker subsets for the second stage were chosen separately, based on statistics from the first stage. The set of biomarkers selected for the third is fixed across all signature sizes. This fixed set allows us to compare the effects of signature size on each biomarker's frequency in high-scoring signatures. Figure 2 shows the frequency change when moving from 10 biomarkers per signature to 20. Each dot in the graph represents a biomarker. The X axis represents the frequency with which biomarkers appear in size_10 signatures. The Y axis indicates frequency in size_20 signatures. Note that the biomarkers change in rank but are generally correlated. Size_10 signatures show greater biomarker frequency spread: some have relatively high frequency, and many are low-frequency. The biomarker frequencies in larger (size_20) signatures are more even.

Biomarker pairs as protein interactions?

We applied and extended the analysis of biomarker pairs described in the August 2015 update to early results from third stage data, looking specifically for pairs of biomarkers in both the second and third stages that appear surprisingly frequently in the highest-scoring lung cancer signatures. When two genes or proteins appear in signatures together with greater frequency than expected randomly, we predict a stronger cancer-related connection (interaction).

We searched for any known connections (interactions) in The Integrated Interactions Database (IID), a database of known and predicted protein-protein interactions created by our lab [1]. We found several interactions in IID that mirror these cancer interactions, but the overlap was not statistically significant.



Figure 2. Biomarker frequencies in size_10 vs. size_20 signatures. Points to the left of the diagonal line represent biomarkers occurring more frequently in size_20 signatures. Note the overall correlation in ranks between sizes, but greater variation in frequencies for shorter signatures.

Pathway enrichment in second and third stage targets

We also took the genes selected for the second and third stages, and searched for them in a database of biological pathways. See Figure 3. We discovered our lists of genes were enriched (present in statistically significant numbers; p ≤ 0.001) in several pathways. See Table 1.

Although our analysis is ongoing, we can see that two of the identified pathways are components of Mevalonate metabolism. Mevalonate pathways are already targets for many drugs such as statins and have been implicated as targets for treatment in lung cancer [2, 3]. Some of the downstream analysis will focus on how the signatures discovered by World Community Grid processing will ultimately connect to pathways and other research. We have used Mevalonate as an example, but there are many more that can be examined to assess the viability of our best signatures.

Table 1. List of biological pathways enriched with MCM's "discovered-pair" genes. P-values < 0.01 indicate statistical significance.

Pathway Name   p-value
Mevalonate from acetyl CoA step 2 3   0.003236
Biotinidase Deficiency metabolite pathway   0.004845
Biotin Metabolism   0.004845
Biotinidase Deficiency   0.004845
Multiple carboxylase deficiency neonatal or early onset form   0.004845
Mevalonate biosynthesis   0.004845
Synthesis of Ketone Bodies   0.006449
Ketone Body Metabolism   0.008048
Succinyl CoA 3 ketoacid CoA transferase deficiency   0.008048
Synthesis and Degradation of Ketone Bodies   0.01
Fatty acid triacylglycerol and ketone body metabolism   0.008892
Vitamin H biotin metabolism   0.009643
Dermatan sulfate degradation metazoa   0.009643




Figure 3. Biological pathways enriched by biomarker targets in the second (sizes 10 and 20) and third (all sizes) stages. Some pathways are common to all three.

Transition from lung cancer to ovarian cancer analysis

The third stage is nearly complete, and will be the final piece of MCM lung cancer analysis on World Community Grid before we switch to ovarian cancer.

Ovarian cancer is a gynecologic malignancy that ranks 8th for incidence and 5th for death rate among all women's cancers. The American National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program estimated 22,240 new cases and 14,030 deaths from ovarian cancer in 2013. Patients are usually diagnosed at an advanced stage (61% present metastasized cancer) and have poor prognosis (27.3 months for metastasized stage (SEER)).

Ovarian cancer was chosen as our next dataset because of long experience with this disease in our own lab, and in those of collaborators. We look forward to using MCM to glean new insights into ovarian cancer.

We expect the transition to ovarian cancer research to begin in early 2016, and do not anticipate any interruption in the flow of work units.

Thank you to World Community Grid members

We wish to thank World Community Grid members for their continued support and interest for this and other projects. Without you, this work would not be possible.

[Maurice Goulois]

Y a des pathways partout, va falloir trouver une bonne traduction de ce terme en biosciences 
Je crois que ton choix de chemin peut être validé par http://www.techno-science.net/?onglet=news&news=11112

(Schéma de) biosynthèse semble correspondre à certains cas, mais ne s'applique pas à l'ensemble 

C'est très très technique, un peu d'aide serait bienvenue. Je crains aussi que la partie technique n'échappe à la plupart de nos lecteurs.

[Maurice Goulois]

G.T.A+, tu avais fait du bon boulot sur la nouvelle précédente 

Première partie (je veux pas me retrouver coincé comme l'autre fois )
---
Travail sur la détection des cancers du poumon et de l'ovaire avant qu'ils ne démarrent
Par: l'équipe de recherche de MCM (cartographie des marqueurs du cancer)
15 décembre 2015

Récapitulatif

Les étapes récentes du projet de cartographie des marqueurs du cancer (MCM) ont mis en lumière les interactions protéine-protéine et les chemins biologiques impliqués dans le cancer du poumon, et ont également suggéré des résultats surprenants sur ses biomarqueurs. Une fois l'étape actuelle terminée, MCM passe à l'analyse du cancer de l'ovaire. Merci pour votre aide, nous faisons des découvertes et aidons la communauté de la recherche internationale. Le Dr Jurisica, en particulier, est l'un des chercheurs les plus cités dans le monde entier.

Troisième étape de l'analyse du cancer du poumon en cours

Dans notre précédente mise à jour, nous avons annoncé une seconde étape ciblée de la découverte de la signature du cancer du poumon. Depuis, nous avons commencé une nouvelle troisième étape de l'analyse du cancer du poumon: le ciblage de biomarqueurs corrélés à haut scores. Ces différentes étapes font toutes partie d'un effort global visant à comprendre les signatures du cancer du poumon. La première étape a sondé les signatures possibles de cancer du poumon tirées de l'ensemble des biomarqueurs dans notre jeu de données de cancer du poumon. Les statistiques recueillies dans cette première étape ont été utilisées pour affiner la liste des biomarqueurs à explorer dans les étapes ultérieures. Les deuxième et troisième étapes explorent les signatures du cancer du poumon tirées de petits ensembles de signatures performants, choisis par deux méthodes différentes. Dans la deuxième étape, nous nous sommes concentrés sur un sous-ensemble de 1% de biomarqueurs, sélectionné par la fréquence avec laquelle chacun apparait dans les signatures à haut score de la phase initiale. Dans la troisième étape, nous avons sélectionné un sous-ensemble de biomarqueurs qui, à la fois, ont des hauts scores et sont largement décorrélés l'un de l'autre.

La corrélation est une mesure de l'information partagée entre deux sources de données. Deux biomarqueurs sont corrélés si ils présentent des tendances similaires dans l'ensemble de données sur le cancer. Par exemple, deux gènes corrélés pourraient montrer une forte activité dans un ensemble d'échantillons de tumeur, une faible activité dans un second ensemble, et une activité moyenne dans un troisième. Inclure deux biomarqueurs hautement corrélés à la même signature peut réduire la qualité de la signature, parce qu'ils introduiraient des informations redondantes à la signature. Pour une signature de taille fixe, un biomarqueur redondant pourrait supplanter un autre biomarqueur qui a des contenus d'information différents.

Par analogie, examinez les informations contenues dans une petite bibliothèque de manuels. Disons qu'il y a trois livres, A, B, et C. Si A et B sont deux copies du même manuel, l'un d'eux est redondant. Retirer B de la bibliothèque ne changerait pas l'information contenue dans la bibliothèque, et le remplacement de B avec un manuel différente (D), augmenterait les informations dans la bibliothèque. Si A et B étaient des livres similaires mais pas identiques (par exemple, deux livres sur l'introduction à la biologie moléculaire écrits par des auteurs différents), il y aurait toujours un certain chevauchement dans les textes, et un avantage possible de remplacer B par D.

Performance de la signature

Parce que les biomarqueurs ciblés dans cette troisième étape ont été choisis pour être inter-corrélés au minimum, chaque signature devrait être libre d'informations redondantes. Nous avons donc émis l'hypothèse que les signatures dans la troisième étape devraient donner de meilleurs résultats dans la moyenne que ceux de la deuxième étape. La figure 1 montre les résultats surprenants: les signatures de la deuxième étape (contenant potentiellement des biomarqueurs corrélés) ont surpassé celles de la troisième étape. Nous continuons à analyser ces résultats, afin de déterminer les principales raisons de la différence de performance.



Figure 1. Distribution des scores des signatures pour les signatures de la seconde étape (noir) et la troisième (bleu). Comme attendu, les signatures plus larges surpassent en général les plus petites. Surprenant, les signatures de seconde étape surpassent en moyenne les signatures de la troisième étape.

Effets de la taille sur le rang des biomarqueurs dans les top signatures

Les grandes signatures (par exemple, les signatures contenant plusieurs biomarqueurs) incorporent plus d'informations et peuvent potentiellement offrir une meilleure précision, mais sont plus complexes et coûteuses à mettre en œuvre en clinique. Toutes les trois étapes de MCM ont jusqu'ici exploré les signatures de cancer du poumon de plusieurs tailles. Pour chaque taille de signature que nous avons considéré, les sous-ensembles cible de biomarqueurs pour la deuxième étape ont été choisis séparément, basé sur les statistiques de la première étape. L'ensemble de biomarqueurs sélectionnés pour la troisième étape est fixé pour toutes les tailles de signature. Cet ensemble fixe nous permet de comparer les effets de la taille de la signature sur la fréquence de chaque biomarqueur dans les signatures à haut score. La figure 2 montre la variation de fréquence lors du passage de 10 biomarqueurs par signature à 20. Chaque point sur le graphique représente un biomarqueur. L'axe des X représente la fréquence à laquelle apparaissent des biomarqueurs dans les signatures de taille 10. L'axe des Y indique fréquence pour les signatures de taille 20. Notez que les biomarqueurs changent dans le classement, mais sont généralement corrélés. Les signatures de taille 10 montrent une plus grande dispersion de la fréquence des biomarqueurs: certains ont une fréquence relativement élevée, et beaucoup sont de basse fréquence. Les fréquences de biomarqueurs dans les grandes signatures (taille 20) sont encore plus dispersées.

Paires de biomarqueurs comme interactions entre protéines?

Nous avons appliqué et étendu l'analyse des paires de biomarqueurs décrits dans la mise à jour d'août 2015 aux premiers résultats tirés des données de la troisième étape, à la recherche spécifiquement de paires de biomarqueurs à la fois dans les deuxième et troisième étapes, qui apparaissent étonnamment souvent dans les signatures de cancer du poumon le plus prolifique. Lorsque deux gènes ou des protéines apparaissent ensemble dans les signatures avec une plus grande fréquence que prévue par le hasard, nous prévoyons une connexion plus forte liée au cancer (interaction).

Nous avons cherché toutes les connexions connues (interactions) de la base d'interactions intégrées (IID), une base de données des interactions protéine-protéine connues et prévues, créé par notre laboratoire. Nous avons trouvé plusieurs interactions dans IID qui reflètent ces interactions de cancer, mais le chevauchement n'était pas statistiquement significatif.



Figure 2. Fréquence des biomarqueurs dans les signatures de taille 10 (size_10) vs. les signatures de taille 20 (size_20). Les points à gauche de la ligne diagonale représentent les biomarqueurs qui apparaissent plus fréquemment dans les signatures de taille 20. Notez la corrélation globale dans les rangs entre les tailles, mais une plus grande variation de fréquences pour les signatures plus courtes.

[Maurice Goulois]

Deuxième partie
---

Enrichissement des chemins (biologiques) des cibles des deuxième et troisième phases

Nous avons également pris des gènes sélectionnés pour les deuxième et troisième étapes, et les avons cherché dans une base de données des chemins biologiques. Voir Figure 3. Nous avons découvert que nos listes de gènes ont été enrichies (présents en nombre statistiquement significatifs; p ≤ 0,01) dans plusieurs chemins. Voir le tableau 1. (NDT: pas évident de trouver un bon terme pour enriched dans ce contexte, HELP )

Bien que notre analyse est en cours, nous pouvons voir que deux des filières identifiées sont des composants du métabolisme Mevalonate. Les voies du Mévalonate sont déjà des cibles pour de nombreux médicaments tels que les statines et ont été impliquées en tant que cibles pour le traitement du cancer du poumon. Une partie de l'analyse en aval se concentrera sur la façon dont les signatures découvertes par traitement World Community Grid finiront par se connecter à des voies et d'autres recherches. Nous avons utilisé Mevalonate comme un exemple, mais il y a beaucoup plus qui peut être examiné pour évaluer la viabilité de nos meilleures signatures.

Table 1. List of biological pathways enriched with MCM's "discovered-pair" genes. P-values < 0.01 indicate statistical significance. (NDT: je maitrise pas les tableaux dans le fofo, je vous laisse faire pour celui-là)



Figure 3. Chemins biologiques enrichis par des cibles de biomarqueurs dans la seconde étape (tailles 10 et 20) et la troisième (toutes tailles). Certaines chemins sont communs aux trois.

Transition de l'analyse du cancer du poumon à l'analyse du cancer de l'ovaire

La troisième étape est presque terminée, et sera la dernière pièce de l'analyse de cancer du poumon par MCM sur le World Community Grid avant que nous passions au cancer de l'ovaire.

Le cancer de l'ovaire est une tumeur maligne gynécologique qui occupe le 8e rang pour l'incidence et 5ème pour le taux de mortalité parmi tous les cancers féminins. le programme du SEER (American National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results) estime à 22 240 nouveaux cas et 14 030 décès par cancer de l'ovaire en 2013. Les patients sont généralement diagnostiqués à un stade avancé (61% présentent un cancer métastasé) et ont un mauvais pronostic (27,3 mois pour le cas métastasé).

Le cancer de l'ovaire a été choisi comme notre prochain ensemble de données en raison de la longue expérience de cette maladie dans notre propre laboratoire, dont ceux de collaborateurs. Nous sommes impatients d'utiliser MCM pour glaner de nouvelles connaissances sur le cancer des ovaires.

Nous prévoyons que la transition vers la recherche de cancer de l'ovaire commencera début 2016, et ne prévoyons aucune interruption dans le flux d'unités de travail.

Merci aux membres du World Community Grid

Nous tenons à remercier les membres du World Community Grid pour leur soutien continu et l'intérêt pour ce projet et d'autres. Sans vous, ce travail ne serait pas possible.

[ousermaatre]

 

[ousermaatre]

corrigé, mise en page, etc. publié, merci encore Maugou.

Je ne sais pas si les articles sont lus du début à la fin, mais c'est du super boulot de traduction, et, quel plaisir d'avoir autant d'informations de certains projets.

[Maurice Goulois]

corrigé, mise en page, etc. publié, merci encore Maugou.

Je ne sais pas si les articles sont lus du début à la fin, mais c'est du super boulot de traduction, et, quel plaisir d'avoir autant d'informations de certains projets.

Le résultat est sensiblement amélioré par ton coup de patte à la mise en page 

On peut utiliser le même bbcode pour les tableaux sur le portail qu'ici? J'essaierai pour une prochaine fois.

[ousermaatre]

Non, sur le portail, c'est plus simple. Il faut juste les url des images, les liens et tu dois enlever toutes les balises.

Pour les images et leurs dimensions, tu choisis. Un petit 450 donne une belle dimension.

Les tableaux, je ne sais pas trop les faire, j'ai fait ça au clavier. Donc c'est approximatif

[Maurice Goulois]

J'aime bien comprendre et améliorer je trouverais un moyen 

[ousermaatre]

http://www.commentcamarche.net/contents/504-tableau-html-table

[[AF>Libristes>Jip] Elgrande71]

Merci à vous deux .