Fights Aids WCG

[ousermaatre]

lien vers le texte: http://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=454


A decade of progress is just the beginning in our fight against AIDS
By: Dr. Arthur Olson
Professor, The Scripps Research Institute
11 nov. 2015    

Récapitulatif
In this extensive update, the FightAIDS@Home team leader, Prof. Art Olson, recaps nearly a decade of progress in the fight against AIDS: new computational methods, new understanding of key HIV proteins, and huge volumes of computational results that have only begun to be explored. Though Phase 1 is winding down, Phase 2 of this enormous project will continue to advance vital research into the world's deadliest virus.




The FightAIDS@Home (FAAH) project joined World Community Grid almost 10 years ago, and is its longest continuously running project. Phase 1 is currently winding down, so it's a good moment to give World Community Grid volunteers a summary of who we are, what our goals have been, what computational approaches have been enabled by the resources you have provided, and what we've accomplished to this point. We're continually aware that this research is only possible because of your incredible generosity, and we hope you will all stay involved in Phase 2 of our work.

Who is behind FightAIDS@Home?

FAAH, which uses computational studies to help advance the search for new treatments against HIV/AIDS, began on Entropia (a now-defunct distributed computing platform) in 2000 as a collaboration between Scott Kurowski, Tim Cusac, Dr. Garrett Morris, and myself. On November 21, 2005, FAAH joined World Community Grid. During the last decade, the constantly increasing computing power provided by World Community Grid volunteers enabled us to expand the scale of our HIV research by many orders of magnitude. As an added bonus, these tremendous resources also inspired us to create new tools and strategies to harness the potential provided by World Community Grid. These tools are not only increasing the efficiency and accuracy of our own computationally-driven studies against HIV, but also help advance the research that the rest of the scientific community pursues against other diseases.

The FightAIDS@Home project has been run in the Olson Laboratory by a dedicated succession of Postdoctoral Research Associates over the past 10 years. Garrett Morris, William "Lindy" Lindstrom, Alex Perryman, and Daniel Santiago have in turn taken the lead in running our computational experiments on World Community Grid. They have been assisted over the years by several lab members including Michael Pique, Ruth Huey, Stefano Forli, Sargis Dallakyan, Alex Gillet, and Max Chang. As in most academic labs, postdocs stay for a period of 2 to 4 years and then move on to more permanent positions. Daniel Santiago has just left the lab, and we are currently interviewing for a new Postdoctoral Fellow to take his place.

FightAIDS@Home goals

The Human Immunodeficiency Virus (HIV), the virus that causes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), has infected over 70 million people throughout the world since this pandemic began. Currently, over 35 million people are infected with HIV, and there are over 2 million new infections each year. Almost one million people die from AIDS each year, which makes HIV the deadliest virus that afflicts humanity.

The Olson Lab is interested in understanding the molecular mechanisms responsible for the evolution of drug resistance in HIV, and in using that understanding to help develop new therapeutic approaches to treat HIV-infected individuals. I direct an NIH-funded center called the HIVE (HIV Interaction and Viral Evolution) Center, which is composed of 14 individual laboratories in 8 different institutions around the country. The Olson laboratory, as well as that of Prof. Ron Levy at Temple University, is involved in the computational aspects of the goals of the Center. Our approach to the problem of drug resistance has been to simulate the interactions of synthetic organic molecules with viral proteins to predict which ones might bind to and affect the activity of these proteins. To do this, my Lab has developed and use two computational docking programs AutoDock and AutoDock Vina to screen large libraries of chemical compounds. The primary goal in these computations is to discover which compounds can potentially interact with and inhibit the activities of the so called "wild type" and drug resistant mutations of the proteins that have evolved in treated patients. The primary protein targets for this work have been the HIV protease (PR), integrase (IN), and reverse transcriptase (RT). These are the three proteins for which the FDA has approved drugs for the treatment of HIV-infected patients. They are also the three enzymes that the virus produces to carry out the chemical reactions that sustain the viral life cycle. By using the extensive structural data on wild type and mutant proteins, as well as mutational data from treated HIV-infected patients, we explore hypotheses and relationships between molecular structure and the development of drug resistance. The computational resources of World Community Grid have been invaluable in extending our computational approaches in this research effort.

In the initial years of FAAH, experiments generally involved computationally evaluating a few thousand compounds against one pocket of one type of the viral machinery - the active site of HIV protease. The "active site" is the region where the chemical work gets accomplished by an enzyme. HIV protease chops the long, viral, multi-protein polypeptide chain at several different, specific places. By cutting that multi-protein chain into different pieces, it then allows those different, individual proteins to fold up into their normal, mature shapes that are required for them to function. Those folded viral proteins work together to create new HIV particles that escape the infected cell, mature, and then infect new cells, which spreads the infection within the patient and allows the infection to spread to new people. When HIV protease activity is sufficiently disrupted, then those multi-protein viral polypeptide chains are no longer separated in an efficient, well-ordered manner. This causes the infected cell to produce immature, non-functional particles that are not able to infect other cells. Of greatest importance, when HIV protease drugs were combined with HIV reverse transcriptase drugs, the death rate associated with HIV infections drastically decreased. Before HIV protease drugs existed, getting HIV was basically a rapid and horrible death sentence. When HIV protease drugs were combined with other classes of anti-HIV drugs to make the HAART cocktails (Highly-Active Anti-Retroviral Therapy), then many HIV patients were able to live long, productive lives with a reasonable quality of life. However, since HIV keeps evolving into slightly different forms that are able to resist the effects of these drugs (that is, new multi-drug-resistant mutant superbugs keep appearing and spreading), we need to discover new types of drugs and therapeutic interventions that can disable these mutants.

World Community Grid enables unprecedented computational approaches for FAAH

The computational docking problem is a high-dimensional search of possible interactions between two molecules, a chemical compound and a target viral protein. One must typically generate millions of poses of the two interacting molecules, and for each pose compute the energy of interaction between them. This energy evaluation is accomplished by summing up the interaction energies between all of the atoms in the two molecules. When we first developed AutoDock in 1990, a single docking would take 20 minutes or more on the fastest computers of that time. Today, thanks to Moore's Law, such a calculation may take a few seconds to a minute depending on the complexity of the molecules involved. Thus, the ability to screen many molecules against a specific protein target (i.e. virtual screening) became possible. However, finding a good candidate molecule (a hit) that binds well to a functional site on a protein requires screening a very large number of chemical compounds. The larger the library of compounds, the better the chances that a good hit compound will be in that library.

Having our FAAH project on World Community Grid has enabled us to run computations that would have taken literally hundreds of years on more conventional computer systems. We are now able to run virtual screens of chemical libraries against not a single protein target, but large panels of drug resistant mutant proteins of that viral target. The computing power of World Community Grid has also enabled us to increase the size of the libraries that we use in our virtual screens. Previously we were only able to screen libraries of a few thousand compounds. Today we typically screen combined libraries containing over 5 million compounds against each HIV protein target. This gives us a much better chance of finding good hit molecules.

A critical aspect of computational docking is how the interacting molecules are represented or modeled. AutoDock was the first docking code that allowed the model of the chemical compound to be flexible when docking to a protein target. Each rotatable bond in the compound added another dimension to the search space that had to be explored, and thus to the complexity of the computation. In those days, the target protein had to be treated as a rigid molecule, since the complexity of its flexibility would be too computationally difficult to simulate. Using the power of World Community Grid, we have been able to overcome this restriction, and have implemented different representations of protein flexibility, giving us more realistic models of the protein target. To this point FAAH volunteers have donated over 340,000 years of computing time to our research efforts.

Scientific accomplishments

By screening libraries of compounds against both wild type and numerous drug resistant mutant versions of HIV protease we have been able to characterize the range of the mutants that exist and cluster them into characteristic variants. This has given us a way to reduce the number of prototypic mutants of HIV PR that we need to use in our virtual screens, and has enabled us and others to focus our attention on the kinds of variations that the virus is capable of making to remain functional in the presence of drug therapies.

As the number of World Community Grid volunteers and the amount of computer power they donated increased through the years, we have been able to greatly increase the size and complexity of the types of experiments we could perform. We have now docked millions of small molecule compounds against several different regions of all of the enzymes that HIV produces—protease, reverse transcriptase, and integrase. HIV reverse transcriptase is the part of the viral machinery that makes new copies of its genetic material. It takes the HIV RNA from the original viral particle and makes a more stable DNA version of it (called cDNA, or complementary DNA). HIV integrase then processes the viral DNA, by clipping part of each end off of it, to generate more reactive "sticky ends." Integrase then permanently attaches the sticky ends of the viral DNA into our human DNA, to create a permanently infected cell, which will then go on to produce new copies of the virus. Thus, World Community Grid enabled us to computationally evaluate millions of compounds against many different regions of all of the viral machinery—instead of only being able to evaluate thousands of compounds against one region of one type of enzyme. It will take us many years to analyze these mountains of data, select the most promising candidate compounds, and experimentally evaluate these candidates in "wet lab" experiments performed by our collaborators. But we have created new tools to help us process and analyze these data more efficiently, and we are developing additional approaches to help us harvest more useful and more accurate information from the results that volunteers like you have produced.

Most recently, we have turned our attention to the concept of synergistic inhibition of HIV enzyme function. In addition to targeting the active sites of these enzymes, we have also been able to search for new inhibitors that bind to "allosteric" sites on each of these viral nanomachines. Allosteric inhibitors have been discovered in both HIV integrase and reverse transcriptase. Most inhibitors disable the function of an enzyme by binding directly to the "active site" (the specific region of an enzyme where the chemical work occurs) and blocking its ability to function. The 9 FDA-approved HIV protease drugs are an example of these conventional types of inhibitors: they bind to and block the active site in the hollow tunnel in the center of protease, which prevents the viral multi-protein polypeptide from being able to bind within that tunnel and get cleaved. Allosteric inhibitors work in a very different way—they bind to a totally different site, regulate the conformational preferences and/or flexibility of the entire target protein, and thereby disable the active site. They bind far from the active site and project their influence over the rest of the enzyme. Allosteric inhibition is like putting a latch on the handles of a pair of scissors in order to prevent the blades from being able to open and close and cut things. Most importantly, different experiments with HIV, cancer, and malaria have shown that combinations of allosteric inhibitors and active site inhibitors can (a) generate combination therapies that are more effective against current superbugs and that (b) actually slow down the evolution of new drug-resistant mutants.

There are no known allosteric inhibitors of HIV PR. However we have postulated that there may exist sites for allosteric inhibition of HIV PR. We have run FAAH virtual screens against candidate sites, and have found that there are chemical compounds that can bind to these sites. These observations are bolstered by experimental x-ray diffraction experiments on PR in the presence of a chemical fragment library. Observed in these experiments are 3 sites that are distal to the active site of HIV PR where chemical fragments bind. We have now focused on finding better binding compounds at these sites using our FAAH virtual screens. Some of the hits from of these screens have been verified by x-ray crystallography and NMR spectroscopy. Further development and optimization of these hits is ongoing. We are also working closely with other HIVE Center investigators, Prof. Kvaskhelia at Ohio State University, and Prof. Arnold at Rutgers University on improving allosteric inhibition for HIV integrase and reverse transcriptase, respectively.

As stated above, we have only scratched the surface in terms of analyzing the enormous data sets that have been produced on World Community Grid. Typically we have only selected and looked at the very top candidates from a large virtual screen. Since the energy evaluation from docking is only a crude approximation of the true energy of binding, we, in fact could be selecting compounds that are not the best binders – so-called "false positives." If we suggest to our collaborators to synthesize or buy such compounds, it can be very costly in time and money. Thus we are starting several efforts to reduce the number of false positives that arise from our virtual screens. Some of these efforts involve data mining of all of the FAAH results, looking at the interaction patterns of all of the compounds that are docked. This data can give us some chemical signatures that allow us to filter out the false positives from the true binders. This is ongoing work, but initial results look very promising.

Refining results

Another approach to this problem that has been developed in collaboration with the Levy Lab at Temple University involves a separate computational step that evaluates not just the top-scoring compound from a virtual screen, but many of the top ranked compounds. This computation uses sophisticated molecular dynamics based estimates of the free energy of binding, which are too computationally difficult to perform during the docking, but which can discriminate between true and false positives subsequent to the docking. This approach, called BEDAM, is being implemented with a molecular simulation tool called Academic IMPACT which is running on Phase 2 of our FAAH project on World Community Grid.

In summary, World Community Grid volunteers have enabled an invaluable resource for our ongoing work in understanding the nature of drug resistance in HIV. As with most scientific projects, along with new results, new questions arise. Although we have yet to get a complete picture of the evolution of HIV drug resistance or create a new drug that defeats HIV resistance, we have developed new computational methodologies and have opened a number of avenues of research, that may lead to better approaches to treating and possibly even curing HIV infection.

A sincere thank you to all of the volunteers who donated their time to this project. And while the initial phase of the FightAIDS@Home project has come to an end, be sure to contribute to the second phase of the project.

[Maurice Goulois]

Euh, j'ai la trad dans un onglet ouvert il veut pas valider le post qui dépasse 20000 car. 


Je vais essayer de le couper en deux, au moins ça sera pas perdu

[Maurice Goulois]

G.T.A ardu, certains passages très techniques, je suggère une bonne dose de relecture
1ère moitié
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Une décennie de progrès n'est que le début de notre lutte contre le sida
n'
Par: Dr Arthur Olson
Professeur, Institut de recherche Scripps
11 Nov. 2015

Récapitulatif
Dans cette vaste mise à jour, le Prof. Art Olson, chef de l'équipe FightAIDS@Home, récapitule presque une décennie de progrès dans la lutte contre le sida: les nouvelles méthodes de calcul, une nouvelle compréhension des protéines clés du VIH, et d'énormes volumes de résultats de calcul qui ont seulement commencé à être explorées. Bien que la phase 1 se termine, la phase 2 de cet énorme projet continuera à faire avancer la recherche vitale sur le virus le plus meurtrier dans le monde.




Le projet FightAIDS@Home (FAAH) a rejoint le World Community Grid il y a près de 10 ans, et est son plus long projet fonctionnant en continu. Phase 1 est actuellement à sa fin, c'est donc un bon moment pour donner, aux bénévoles de World Community Grid, un résumé de qui nous sommes, ce que nos objectifs ont été, quelles approches de calcul ont été permises par les ressources que vous avez fournies, et ce que nous avons accompli à ce point. Nous sommes constamment conscients que cette recherche est seulement possible grâce à votre générosité incroyable, et nous espérons que vous pourrez tous rester impliqués dans la phase 2 de notre travail.

Qui est derrière FightAIDS@Home?

FAAH, qui utilise des études numériques pour aider à faire progresser la recherche de nouveaux traitements contre le VIH / sida, a commencé sur Entropia (une plate-forme de calcul distribué aujourd'hui disparue) en 2000 comme une collaboration entre Scott Kurowski, Tim Cusac, Dr. Garrett Morris, et moi-même. Le 21 Novembre 2005, FAAH a rejoint le World Community Grid. Au cours de la dernière décennie, la puissance de calcul sans cesse croissante, fournie par les bénévoles du World Community Grid, nous a permis d'élargir l'échelle de notre recherche sur le VIH par de nombreux ordres de grandeur. Comme un bonus supplémentaire, ces énormes ressources nous ont aussi inspirés pour créer de nouveaux outils et stratégies pour exploiter le potentiel offert par le World Community Grid. Ces outils ne permettent pas seulement d'accroître l'efficacité et la précision de nos propres études numériques axées contre le VIH, mais aident aussi à faire avancer la recherche que le reste de la communauté scientifique poursuit contre d'autres maladies.

Le projet FightAIDS@Home a été mené dans le laboratoire Olson par une succession d'Ingénieurs de recherche post-doctorants dédiés (postdoctorales Research Associates) au cours des 10 dernières années. Garrett Morris, William "Lindy" Lindstrom, Alex Perryman, et Daniel Santiago ont tour à tour pris les devants dans la gestion de nos expériences de calcul sur le World Community Grid. Ils ont été aidés au fil des ans par plusieurs membres du laboratoire, y compris Michael Pique, Ruth Huey, Stefano Forli, Sargis Dallakyan, Alex Gillet, et Max Chang. Comme dans la plupart des laboratoires universitaires, les "postdocs" restent pour une période de 2 à 4 ans et passent ensuite à des postes plus permanents. Daniel Santiago vient de quitter le laboratoire, et nous passons actuellement des entretiens pour un nouveau post-doctorant pour prendre sa place.

Objectifs de FightAIDS@Home

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus qui cause le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), a infecté plus de 70 millions de personnes dans le monde depuis que cette pandémie a commencé. Actuellement, plus de 35 millions de personnes sont infectées par le VIH, et il y a plus de 2 millions de nouvelles infections chaque année. Près d'un million de personnes meurent du sida chaque année, ce qui rend le VIH le virus le plus meurtrier qui afflige l'humanité.

Le laboratoire Olson s'intéresse à comprendre les mécanismes moléculaires responsables de l'évolution de la résistance aux médicaments contre le VIH, et à utiliser cette compréhension pour aider à développer de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les personnes infectées par le VIH. Je dirige un centre, financé par le NIH appelé le HIVE (Interaction VIH et évolution virale) Center, qui est composé de 14 laboratoires individuels dans 8 institutions différentes à travers le pays. Le laboratoire Olson, ainsi que celui du professeur Ron Levy à l'Université Temple, est impliqué dans les aspects de calcul des objectifs du Centre. Notre approche du problème de la résistance aux médicaments a été de simuler les interactions des molécules organiques synthétiques avec des protéines virales afin de prédire quels sont ceux qui peuvent se lier à et affecter l'activité de ces protéines. Pour ce faire, mon laboratoire a développé et utilisé deux programmes d'amarrage moléculaire Autodock et AutoDock Vina pour cribler de grandes bibliothèques de composés chimiques. L'objectif principal de ces calculs est de découvrir quels composés peuvent potentiellement interagir avec et inhiber les activités des mutations des protéines, dites de type naturel et résistantes aux médicaments, qui ont évolué chez les patients traités. Les protéines  cibles primaires pour ce travail ont été la protéase du VIH (PR), l'intégrase (IN), et la transcriptase (RT) inversée. Ce sont les trois protéines pour lesquelles la FDA a approuvé les médicaments pour le traitement de patients infectés par le VIH. Ce sont aussi les trois enzymes que le virus produit pour accomplir les réactions chimiques qui soutiennent le cycle de vie viral. En utilisant les nombreuses données structurelles sur le "type naturel" et des protéines mutantes, ainsi que des données de mutation de patients infectés par le VIH traités, nous explorons des hypothèses et des relations entre la structure moléculaire et le développement de la résistance aux médicaments. Les ressources de calcul de World Community Grid ont été inestimables pour étendre nos approches computationnelles dans cet effort de recherche.

Dans les premières années de FAAH, les expériences impliquaient généralement l'évaluation de calcul de quelques milliers de composés contre une poche d'un type de la machinerie virale - le site actif de la protéase du VIH. Le "site actif" est la région où le travail chimique s'effectue par une enzyme. La protéase du VIH découpe la chaîne de polypeptide multi-protéique à plusieurs endroits spécifiques différents. En découpant cette chaîne multi-protéine en différentes morceaux, il permet alors ces différentes protéines individuelles de se replier dans leurs formes matures normales, qui sont nécessaires pour leur fonctionnement. Ces protéines virales pliées travaillent ensemble pour créer de nouvelles particules de VIH qui échappent à la cellule infectée, maturent, et ensuite infectent de nouvelles cellules, ce qui propage l'infection chez le patient et permet à l'infection de se propager à de nouvelles personnes. Lorsque l'activité de la protéase du VIH est suffisamment perturbée, ces chaines polypeptidiques multi-protéiques virales ne sont plus séparées d'une manière bien ordonnée et efficace. Cela amène la cellule infectée à produire des particules immatures, non-fonctionnelles qui ne sont pas capables d'infecter d'autres cellules. De plus grande importance, lorsque les médicaments de la protéase du VIH ont été combinés avec des médicaments contre le VIH de la transcriptase inverse, le taux de mortalité associée à des infections par le VIH a diminué de façon drastique. Avant l'existence de médicaments VIH protéase, contracter le VIH était fondamentalement une sentence de mort rapide et horrible. Lorsque les médicaments de la protéase du VIH ont été combinés avec d'autres classes de médicaments anti-VIH, pour faire les cocktails de HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy), de nombreux patients atteints du VIH ont pu vivre une vie longue et productive avec une qualité de vie raisonnable. Cependant, puisque le VIH ne cesse d'évoluer dans des formes légèrement différentes qui sont en mesure de résister aux effets de ces médicaments (de nouvelles superbactéries mutantes multi-résistantes aux médicaments continuent d'apparaitre et de se propager), nous avons besoin de découvrir de nouveaux types de médicaments et d'interventions thérapeutiques qui peuvent désactiver ces mutants.

[Maurice Goulois]

Fin
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World Community Grid permet des approches computationnelles sans précédent pour FAAH

Le problème de l'amarrage moléculaire est une recherche, de grande dimension, d'interactions possibles entre deux molécules, un composé chimique et une protéine virale cible. Il faut généralement générer des millions de poses des deux molécules interagissant, et pour chaque pose calculer l'énergie d'interaction entre elles. Cette évaluation de l'énergie est accomplie en faisant la somme des énergies d'interaction entre tous les atomes dans les deux molécules. Lorsque nous avons développé AutoDock en 1990, un seul amarrage prenait 20 minutes ou plus sur les ordinateurs les plus rapides de l'époque. Aujourd'hui, grâce à la loi de Moore, un tel calcul peut prendre quelques secondes à une minute en fonction de la complexité des molécules impliquées. Ainsi, la capacité de cribler de nombreuses molécules contre une protéine cible spécifique (par exemple de criblage virtuel) est devenue possible. Cependant, trouver une bonne molécule candidate (un hit) qui se lie bien à un site fonctionnel sur une protéine nécessite un criblage d'un très grand nombre de composés chimiques. Plus grande est la bibliothèque de composés, meilleures sont les chances qu'un bon composé "à succès" sera dans cette bibliothèque.

Avoir notre projet de FAAH sur le World Community Grid nous a permis d'exécuter des calculs qui auraient pris littéralement des centaines d'années sur plusieurs systèmes informatiques classiques. Nous sommes maintenant en mesure d'exécuter des criblages virtuels de bibliothèques chimiques contre non pas une cible de protéine unique, mais de grands sélections de protéines mutantes pharmaco-résistantes de cette cible virale. La puissance de calcul du World Community Grid nous a également permis d'augmenter la taille des bibliothèques que nous utilisons dans nos criblages virtuels. Auparavant, nous étions seulement capables de cribler des bibliothèques de quelques milliers de composés. Aujourd'hui, nous criblons généralement des bibliothèques combinées contenant plus de 5 millions de composés contre chaque cible de protéine du VIH. Cela nous donne une bien meilleure chance de trouver des molécules "à succès".

Un aspect essentiel de l'amarrage moléculaire est de savoir comment les molécules interagissant sont représentées ou modélisées. AutoDock était le premier code d'amarrage qui a permis au modèle du composé chimique d'être flexible lors de l'amarrage à une cible de protéine. Chaque liaison pouvant tourner dans le composé, et ajouter une nouvelle dimension à l'espace de recherche, qui doit être explorée, et par conséquent augmenter la complexité du calcul. A ce moment-là, la protéine cible devait être traitée comme une molécule rigide, car la complexité de sa flexibilité serait trop difficile à simuler informatiquement. Grâce à la puissance du World Community Grid, nous avons été en mesure de surmonter cette restriction, et avons mis en place différentes représentations de la flexibilité des protéines, nous donnant des modèles plus réalistes de la protéine cible. A ce jour, les bénévoles de FAAH ont fait don de plus de 340000 années de temps de calcul à nos efforts de recherche.

Réalisations scientifiques

Par criblage de banques de composés à la fois contre "le type naturel" et de nombreuses versions mutantes de la protéase du VIH résistantes aux médicaments, nous avons été en mesure de caractériser la gamme des mutants qui existent et de les regrouper dans des variantes caractéristiques. Cela nous a donné un moyen de réduire le nombre de mutants prototypes de VIH PR que nous devons utiliser dans nos criblage virtuels, et nous a permis, ainsi qu'à d'autres, de concentrer notre attention sur les types de variations que le virus est capable de faire pour rester fonctionnel en présence de thérapies médicamenteuses.

Comme le nombre de bénévoles du World Community Grid et la quantité de don de puissance de calcul ont augmenté au fil des ans, nous avons été en mesure d'augmenter considérablement la taille et la complexité des types d'expériences que nous pourrions effectuer. Nous avons maintenant amarré des millions de composés à petites molécules contre plusieurs régions différentes de toutes les enzymes que produit le VIH, la protéase, la transcriptase inverse et l'intégrase. La transcriptase inverse du VIH est la partie de la machinerie virale qui fait de nouvelles copies de son matériel génétique. Il prend l'ARN du VIH à partir de la particule virale d'origine et permet une version plus stable de l'ADN de celui-ci (appelé ADNc ou de l'ADN complémentaire). l'intégrase du VIH traite ensuite l'ADN viral, en découpant chaque extrémité pour créer des "extrémités collantes" plus réactives. L'intégrase attache ensuite de façon permanente les extrémités cohésives de l'ADN viral dans notre ADN humain, pour créer une cellule infectée en permanence, qui pourra ensuite produire de nouvelles copies du virus. Ainsi, World Community Grid nous a permis d'évaluer par calcul des millions de composés contre de nombreuses régions différentes de l'ensemble de la machinerie virale, au lieu de ne pouvoir évaluer que des milliers de composés contre une région d'un type d'enzyme. Il nous faudra de nombreuses années pour analyser ces montagnes de données, sélectionner les composés candidats les plus prometteurs, et expérimentalement évaluer ces candidats dans des expériences de laboratoire "humide" effectués par nos collaborateurs. Mais nous avons créé de nouveaux outils pour nous aider à traiter et analyser ces données plus efficacement, et nous élaborons des approches supplémentaires pour nous aider à récolter des informations plus utiles et plus précises à partir des résultats que les bénévoles comme vous ont produites.

Plus récemment, nous avons tourné notre attention sur le concept de l'inhibition synergique de la fonction enzymatique VIH. En plus de cibler les sites actifs de ces enzymes, nous avons également été en mesure de rechercher de nouveaux inhibiteurs qui se lient à des sites "allostériques" sur chacune de ces nanomachines virales. Les inhibiteurs allostériques ont été découverts à la fois dans l'intégrase et la transcriptase inverse du VIH. La plupart des inhibiteurs désactivent la fonction d'une enzyme en se liant directement au "site actif" (la région spécifique d'une enzyme, où le travail chimique se produit) afin de l'empêcher de fonctionner. Les 9 médicaments de la protéase du VIH approuvés par la FDA sont un exemple de ces types classiques d'inhibiteurs: ils se lient à et bloquent le site actif dans le tunnel creux au centre de la protéase, ce qui empêche le polypeptide viral multi-protéine d'être capable de se lier à l'intérieur de ce tunnel et de se cliver. Les inhibiteurs allostériques travaillent d'une façon très différente, ils se lient à un site totalement différent, régulent la conformation et/ou la flexibilité de la totalité de la protéine cible, et désactivent ainsi le site actif. Ils se lient loin du site actif et projettent leur influence sur le reste de l'enzyme. L'inhibition allostérique est comme mettre un verrou sur les manches d'une paire de ciseaux pour empêcher les lames de pouvoir ouvrir et fermer, et couper des choses. Plus important encore, différentes expériences avec le VIH, le cancer et le paludisme ont montré que les combinaisons d'inhibiteurs allostériques et des inhibiteurs de site actif peuvent (a) générer des thérapies combinées qui sont plus efficaces contre les superbactéries actuelles et (b) ralentir l'évolution des nouveaux mutants résistants aux médicaments.

Il n'y a pas d'inhibiteurs allostériques connus du VIH PR. Cependant, nous avons postulé qu'il peut exister des sites pour l'inhibition allostérique du VIH PR. Nous avons effectué des criblages FAAH virtuels contre les sites candidats, et nous avons constaté qu'il y a des composés chimiques qui peuvent se lier à ces sites. Ces observations expérimentales sont renforcées par des expériences de diffraction des rayons X sur PR en présence d'une banque de fragments chimiques. Observés dans ces expériences, 3 sites distals par rapport au site actif de la PR du VIH où des fragments chimiques se lient. Nous avons maintenant mis l'accent sur la recherche de meilleurs composés de liaison à ces sites à l'aide de nos cribles virtuels FAAH. Certains des résultats de ces cribles ont été vérifiés par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN. La poursuite du développement et l'optimisation de ces résultats est en cours. Nous travaillons également en étroite collaboration avec d'autres chercheurs de HIVE Center, Prof. Kvaskhelia à l'Ohio State University, et le Pr Arnold à l'Université Rutgers sur l'amélioration de l'inhibition allostérique de l'intégrase du VIH et de transcriptase inverse, respectivement.

Comme indiqué ci-dessus, nous avons seulement gratté la surface en termes d'analyse des énormes ensembles de données qui ont été produites sur le World Community Grid. Typiquement, nous avons seulement sélectionné et examiné les très meilleurs candidats à partir d'un grand crible virtuel. Etant donné que l'évaluation de l'énergie d'amarrage est seulement une approximation grossière de la véritable énergie de liaison, nous pouvons, en fait, sélectionner des composés qui ne sont pas les meilleurs liants - soi-disant «faux positifs». Si nous proposons à nos collaborateurs de synthétiser ou acheter de tels composés, ça peut être très coûteux en temps et en argent. Ainsi, nous commençons plusieurs efforts pour réduire le nombre de faux positifs qui découlent de nos cribles virtuels. Certains de ces efforts impliquent l'exploration de données de tous les résultats de la FAAH, en regardant les modèles d'interaction de tous les composés qui sont ancrés. Ces données peuvent nous donner des signatures chimiques qui nous permettent de filtrer les faux positifs des vrais liants. Ce travail est en cours, mais les premiers résultats semblent très prometteurs.

Affinage des résultats

Une autre approche de ce problème qui a été développé en collaboration avec le laboratoire de Levy à l'Université Temple comporte une étape de calcul distincte qui évalue non seulement le composé à haut score d'un crible virtuel, mais un grand nombre des composés les mieux classés. Ce calcul utilise les estimations de l'énergie libre de liaison basée sur une dynamique moléculaire sophistiquée, qui demande trop de calcul difficile à réaliser au cours de l'amarrage de base, mais qui peut faire la différence entre les vrais et faux positifs ultérieurs à l'amarrage. Cette approche, appelée Bedam, est mis en œuvre avec un outil de simulation moléculaire appelé Académic IMPACT qui est en cours d'exécution sur la phase 2 de notre projet de FAAH sur le World Community Grid.

En résumé, les bénévoles du World Community Grid ont donné une ressource inestimable pour notre travail en cours dans la compréhension de la nature de la résistance aux médicaments contre le VIH. Comme avec la plupart des projets scientifiques, ainsi que des nouveaux résultats, de nouvelles questions se posent. Bien que nous avons encore à obtenir une image complète de l'évolution de la résistance du VIH aux médicaments ou de créer un nouveau médicament qui vainc la résistance du VIH, nous avons développé de nouvelles méthodologies de calcul et avons ouvert un certain nombre de pistes de recherche, qui peuvent conduire à de meilleures approches pour traiter et peut-être même guérir l'infection à VIH.

Un sincère merci à tous les bénévoles qui ont fait don de leur temps à ce projet. Et tandis que la phase initiale du projet FightAIDS@Home a pris fin, nous vous invitons à contribuer à la deuxième phase du projet.

[ousermaatre]

merci Maurice, je vais tranquillement relire ta trad. 

[naz]

Merci pour ce boulot énorme euh non TITANESQUE

[MDodier]

Merci pour ce boulot énorme euh non TITANESQUE

[Maurice Goulois]

Google Trad a souvent du mal à gérer les abréviations et acronymes qu'il ne connait pas et il s'en sort très mal dans ce cas. Pratiquement obligé de reprendre la traduction à zéro pour certains passages.
De plus il y a un part "collaborative" dans l'amélioration de GT qui mène parfois à des absurdités par ex: dans tout le texte, à chaque fois que vous voyez "y a", GT a mis "ya" 

[ousermaatre]

J'ai corrigé la première partie, super traduction, peu de choses à changer, j'ajouterai des liens vers certaines données quand on le publiera sur le portail. 


Une décennie de progrès et  ce n'est que le début de notre lutte contre le sida

Par: Dr Arthur Olson
Professeur, Institut de recherche Scripps
11 Nov. 2015

Récapitulatif

Dans cette vaste mise à jour, le Prof. Art Olson, chef de l'équipe FightAIDS@Home, récapitule presque une décennie de progrès dans la lutte contre le sida: les nouvelles méthodes de calcul, une nouvelle compréhension des protéines clés du VIH, et d'énormes volumes de résultats de calcul qui ont seulement commencé à être explorés. Bien que la phase 1 se termine, la phase 2 de cet énorme projet continuera à faire avancer la recherche vitale sur le virus le plus meurtrier du Monde.



Le projet FightAIDS@Home (FAAH) a rejoint le World Community Grid il y a près de 10 ans, et, est son plus long projet fonctionnant en continu. la phase 1 est proche de son terme, c'est donc un bon moment pour donner, aux bénévoles du World Community Grid, un résumé sur qui nous sommes, de ce que nos objectifs ont été, de quelles approches de calcul ont été permises par les ressources que vous avez fournies, et  de ce que nous avons accompli jusqu'ici. Nous sommes constamment conscients que cette recherche est seulement possible grâce à votre générosité incroyable, et nous espérons que vous pourrez tous rester impliqués dans la phase 2 de notre travail.


Qui est derrière FightAIDS@Home?

FAAH, qui utilise des études numériques pour aider à faire progresser la recherche de nouveaux traitements contre le VIH / sida, a commencé sur Entropia (une plate-forme de calcul distribué aujourd'hui disparue) en 2000 avec une collaboration entre Scott Kurowski, Tim Cusac, Dr. Garrett Morris, et moi-même.
Le 21 Novembre 2005, FAAH a rejoint le World Community Grid. Au cours de la dernière décennie, la puissance de calcul sans cesse croissante, fournie par les bénévoles du World Community Grid, nous a permis d'élargir l'échelle de notre recherche sur le VIH par de nombreux ordres de grandeur. Comme un bonus supplémentaire, ces énormes ressources nous ont aussi inspirés pour créer de nouveaux outils et stratégies afin d'exploiter le potentiel offert par le World Community Grid. Ces outils ne permettent pas seulement d'accroître l'efficacité et la précision de nos propres études numériques axées contre le VIH, mais aident aussi à faire avancer la recherche que la communauté scientifique poursuit contre d'autres maladies.

Le projet FightAIDS@Home a été mené dans le laboratoire Olson par une succession d'ingénieurs de recherche post-doctorants dédiés (postdoctorales Research Associates) au cours des 10 dernières années. Garrett Morris, William "Lindy" Lindstrom, Alex Perryman, et Daniel Santiago ont tour à tour pris les devants dans la gestion de nos expériences de calcul sur le World Community Grid. Ils ont été aidés, au fil des ans, par plusieurs membres du laboratoire, y compris Michael Pique, Ruth Huey, Stefano Forli, Sargis Dallakyan, Alex Gillet, et Max Chang. Comme dans la plupart des laboratoires universitaires, les "postdocs" restent pour une période de 2 à 4 ans et passent ensuite à des postes  permanents. Daniel Santiago vient de quitter le laboratoire, et nous passons actuellement des entretiens pour un nouveau post-doctorant afin de prendre sa place.

Objectifs de FightAIDS@Home

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH),  qui cause le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), a infecté plus de 70 millions de personnes dans le monde depuis que cette pandémie a commencé. Actuellement, plus de 35 millions de personnes sont infectées par le VIH, et il y a plus de 2 millions de nouvelles infections chaque année. Près d'un million de personnes meurent du sida chaque année, ce qui fait du VIH, le virus le plus meurtrier qui afflige l'Humanité.

Le laboratoire Olson s'intéresse à comprendre les mécanismes moléculaires responsables de l'évolution de la résistance aux médicaments contre le VIH, et à utiliser cette compréhension pour aider à développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de traiter les personnes infectées par le VIH. Je dirige un centre, financé par le NIH appelé le HIVE (Interaction VIH et évolution virale) Center, qui est composé de 14 laboratoires individuels dans 8 institutions différentes à travers le pays. Le laboratoire Olson, ainsi que celui du professeur Ron Levy à l'Université Temple, est impliqué dans les aspects de calcul des objectifs du Centre. Notre approche du problème de la résistance aux médicaments a été de simuler les interactions des molécules organiques synthétiques avec des protéines virales afin de prédire quels sont cellles qui peuvent se lier à et affecter l'activité de ces protéines. Pour ce faire, mon laboratoire a développé et utilisé deux programmes d'amarrage moléculaire Autodock et AutoDock Vina pour cibler de grandes bibliothèques de composés chimiques. L'objectif principal de ces calculs est de découvrir quels composés peuvent potentiellement interagir avec et inhiber les activités des mutations de protéines, dites de type naturel et résistantes aux médicaments, qui ont évolué chez les patients traités. Les protéines cibles primaires pour ce travail ont été la protéase du VIH (PR), l'intégrase (IN), et la transcriptase (RT) inversée. Ce sont les trois protéines pour lesquelles la FDA a approuvé les médicaments pour le traitement de patients infectés par le VIH. Ce sont aussi les trois enzymes que le virus produit pour accomplir les réactions chimiques qui soutiennent le cycle de vie viral. En utilisant les nombreuses données structurelles sur le "type naturel" et des protéines mutantes, ainsi que des données de mutation de patients infectés par le VIH traités, nous explorons des hypothèses et des relations entre la structure moléculaire et le développement de la résistance aux médicaments. Les ressources de calcul du World Community Grid ont été inestimables pour étendre nos approches computationnelles dans cet effort de recherche.

Dans les premières années de FAAH, les expériences impliquaient généralement l'évaluation de calcul de quelques milliers de composés contre une poche d'un type de la machinerie virale - le site actif de la protéase du VIH. Le "site actif" est la région où le travail chimique s'effectue par une enzyme. La protéase du VIH découpe la chaîne de polypeptide multi-protéique à plusieurs endroits spécifiques différents. En découpant cette chaîne multi-protéine en différentes morceaux, il permet alors à ces différentes protéines individuelles de se replier dans leurs formes matures normales, qui sont nécessaires pour leur fonctionnement. Ces protéines virales pliées travaillent ensemble pour créer de nouvelles particules de VIH qui échappent à la cellule infectée, maturent, et ensuite infectent de nouvelles cellules, ce qui propage l'infection chez le patient et permet à l'infection de se propager à de nouvelles personnes. Lorsque l'activité de la protéase du VIH est suffisamment perturbée, ces chaines polypeptidiques multi-protéiques virales ne sont plus séparées d'une manière bien ordonnée et efficace. Cela amène la cellule infectée à produire des particules immatures, non-fonctionnelles qui ne sont pas capables d'infecter d'autres cellules. De plus grande importance, lorsque les médicaments de la protéase du VIH ont été combinés avec des médicaments contre le VIH de la transcriptase inverse, le taux de mortalité associée à des infections par le VIH a diminué de façon drastique. Avant l'existence de médicaments VIH protéase, contracter le VIH était fondamentalement une sentence de mort rapide et horrible. Lorsque les médicaments de la protéase du VIH ont été combinés avec d'autres classes de médicaments anti-VIH, pour faire les cocktails de HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy), de nombreux patients atteints du VIH ont pu vivre une vie longue et productive avec une qualité de vie raisonnable. Cependant, puisque le VIH ne cesse d'évoluer dans des formes légèrement différentes qui sont en mesure de résister aux effets de ces médicaments (de nouvelles super bactéries mutantes multi-résistantes aux médicaments continuent d'apparaître et de se propager), nous avons besoin de découvrir de nouveaux types de médicaments et d'interventions thérapeutiques qui peuvent désactiver ces mutants.