Auteur Sujet: FightAids@Home : le point sur les recherches  (Lu 1814 fois)

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Heyoka

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FightAids@Home : le point sur les recherches
« le: 26 octobre 2006 à 12:58 »
FightAIDS@Home, qu'est ce que c'est ?

FightAIDS@Home est un projet d'informatique répartie du laboratoire Olson qui met à contribution les ressources non utilisées de votre processeur afin d'accélérer la recherche de nouvelles thérapies médicamenteuses pour le VIH, le virus responsable du SIDA.

 

Comment rejoindre le projet FightAIDS@Home ?

Tout ce que vous devez faire pour rejoindre FightAIDS@Home est de télécharger et installer un logiciel libre. Puis de suivre le tutorial. Une fois que cela a été fait, le programme est prévu pour fonctionner automatiquement et vous continuez à utiliser votre ordinateur comme d'habitude.



Comment participer au projet FightAids@Home sur la platerforme multi projet World Community Grid
 

Comment le logiciel FightAIDS@Home fonctionne-t-il ?

Nous employons un logiciel qui télécharge automatiquement de petits morceaux de données et exécute des calculs qui modélisent la façon dont les médicaments agissent sur les différentes mutations du VIH. Une fois que votre ordinateur a calculé ces informations, les résultats sont envoyés à l'institut de recherche Scripps par l'intermédiaire du World Community Grid, elles sont alors analysées par l'équipe de recherche du Scripps. Le processus a besoin d'une quantité énorme en temps de calcul, et c'est pourquoi World Community Grid a besoin de vous (et de vos amis !) pour participer à FightAIDS@Home.

 

Mon ordinateur travaillera-t-il seulement pour le projet FightAIDS@Home ?

Votre ordinateur fonctionnera sur les projets que vous aurez choisis. Vous pouvez choisir parmi les projets actuellement actifs sur World Community Grid en utilisant la page de projets. Là, vous pouvez visionner tous les projets disponibles, et choisir ceux pour lesquels vous voulez participer.

 

De quelle configuration a t'on besoin pour faire fonctionner FightAIDS@Home?

Actuellement, voici la configuration minimale pour faire fonctionner le projet :

    * Une connection Internet
    * Un processeur de 550MHz ou plus.
    * 256 Mo de mémoire Ram ou plus
    * 50Mo d'espace disque libre

 

Y a-t-il des FAQ additionnelles sur FightAIDS@Home ?

Oui, il y a d'autres FAQ sur le site internet de FightAIDS@Home (en anglais)

 

Fenêtre A: Dockings en temps réel (current docking)

Dans le Manager Boinc, cliquez sur l'onglet Tâches, sélectionner une des unités en cours de traitement, puis appuyer sur le bouton "Montrer les graphiques". Ou tout simplement attendre que l'ordinateur se mette en veille si vous avez sélectionné l'écran de veille par défaut. Vous verrez alors apparaître une fenêtre graphique semblable à celle-ci :

 

A quoi correspondent les flèches noires, la structure en hélice et la structure en boucle ?


Le feuillet bêta correspond à un schéma simplifié des protéines qui permet aux scientifiques une lecture et une compréhension plus facile de la forme de cette protéine. Le « squelette » tridimensionnel de la protéase du VIH-1 est retranscrit sur l'écran sous la forme d'un feuillet noire et est grossi environ 10.000.000 fois.

Dans cette fenêtre, vous pouvez voir en trois dimensions la forme des différentes séquences d'acides aminés de la protéase du VIH-1. Pour plus de clarté, nous ne montrons pas les détails de tous les atomes de la molécule de protéine, juste l'épine dorsale. Se rappeler, que toutes les protéines, y compris la protéase du VIH-1, se composent de chaînes d'acides aminés, liées comme des perles sur une ficelle. Il y a vingt types d'acides aminés naturels, et vous pouvez les imaginer comme différentes sortes de briques. Certaines parties de ces chaînes d'acides aminés s'attachent entre eux tout en repoussant d'autres parties. Les différentes parties de la chaîne d'acides aminés de la protéine se groupent ensemble en masse compacte dans des formes tridimensionnelles caractéristiques.

 

A quoi correspondent les sphères colorées dans la fenêtre A ?

L'algorithme de recherche utilisé par AutoDock n'est pas qu'une simple représentation d'une solution possible pour une molécule-médicament candidat (ligand) mais évalue aussi immédiatement beaucoup de solutions possibles. Les sphères montrent les endroits pour lesquels la meilleure molécule médicamenteuse a été calculée par un docking de la protéase du VIH-1, les différentes couleurs montrent leur niveau de cohérence.

AutoDock essaye de trouver la meilleure manière pour laquelle le ligand actuel, celui que votre agent a téléchargé, peut s'adapter à la protéase cible du VIH-1. Vous pouvez vous représenter la chose par l'analogie suivante : le médicament idéal que nous essayons de trouver serait une « clef, » et la protéase du VIH-1, une « serrure». Cependant à la différence des clefs dans la réalité, beaucoup de molécules médicamenteuses se plient pour se déformer. À cet égard, les molécules ressemblent au corps d'un danseur ; le même corps peut adopter un nombre élevé de poses et de formes différentes. Malheureusement, nous ne pouvons pas savoir quelle forme le médicament candidat adoptera sans avoir testé préalablement des millions de possibilités différentes pour choisir la meilleure.

Pour trouver le meilleur ajustement, nous employons un algorithme. Un algorithme est juste une recette, une liste d'ingrédients et d'instructions sur la façon dont on doit faire ou ne pas faire quelque chose. Dans notre algorithme de recherche, nous appliquons réellement les principes de l'évolution pour trouver la meilleure manière dont notre molécule-médicament candidat s'adapterait à la la cible, la protéase du VIH-1. Comme pour l'évolution dans le monde réel, nous avons une « population » de solutions possibles pour résoudre le problème.

C'est ce que vous voyez quand vous regardez les différentes sphères colorées à proximité des flèches noires (le feuillet). Les couleurs correspondent aux croix de même couleur dans la fenêtre B. Celles qui représentent les énergies les plus négatives sont considérées comme les meilleurs dockings. AutoDock emploie une représentation pour chacun de ces dockings de ligand qui indique l'endroit où est situé le centre des ligands, son orientation, et sous quelle forme elle est actuellement adoptée. AutoDock applique des opérations génétiques pour représenter des paires aléatoires en fonction de la forme du ligand pour ensuite produire deux nouvelles représentations et par conséquent de meilleures solutions potentielles. Vous pouvez voir ce que calcule AutoDock en regardant le graphique dans la fenêtre C.

 

Fenêtre B: Énergie nécessaire au Docking (amarrage)

Nous voyons ici l'énergie minimale pour chacun des amarrages de ligand candidats issus de la population actuelle des solutions possibles. L'énergie d'un ligand qui se lie à la protéase du VIH-1 se décompose en 2 types d'énergies différentes: l'énergie électrostatique et l'énergie non liée. L'énergie électrostatique mesure de quelle façon les charges paires et impaires font interagir le ligand et la protéase. L'énergie non liée mesure l'attraction non-électrostatique entre les deux.

 

Qu'est ce que l'énergie électrostatique ?

Vous pouvez voir les forces électrostatiques en action si vous frottez un ballon contre un pull de laine sèche, puis que vous placez doucement ce ballon contre un mur : Il colle ! C'est parce que tous les objets sont faits d'atomes. Chaque atome a un nombre égal d'électrons et de protons. Les électrons ont une charge négative, alors que les protons ont une charge positive. Ces charges s'équilibrent une par une pour former des objets électriquement neutre , ou déchargé. Quand nous frottons le ballon contre le pull, le frottement cause des électrons par le frottement du pull sur le ballon. Le ballon devient chargé en électricité statique, et il a maintenant plus d'électrons que de protons, ainsi il est chargé négativement ; le mur est chargé plus positivement que le ballon ainsi le ballon colle. Si vous deviez frotter un deuxième ballon sur votre pull, et que vous accrochiez les deux ballons à une ficelle, vous verriez alors les deux ballons se repousser mutuellement.

 

Qu'est ce que l'énergie non liée?

L'énergie non liée apparaît parce que les atomes sont « collants » quand ils se tiennent proches les uns des autres. La quantité de « viscosité » dépend des deux atomes qui interagissent entre eux. Cependant, les atomes se repoussent les uns les autres quand on les rapproche trop étroitement. Entre deux molécules mouvantes, il y existe plusieurs de ces interactions non liées. Elles s'appellent « non liées » parce que ces interactions ne sont pas permanentes comme les liaisons chimiques.

 

Fenêtre C: Meilleure énergie de Docking (d'amarrage)

Nous voyons ici la meilleure énergie d'amarrage pour population calculée actuellement, elle est tracée au-dessus du cours de l'amarrage actuel, et est représentée sur la graphique par une ligne rouge. La ligne verte montre quant à elle le même type de graphique, mais pour le meilleur amarrage réalisé jusqu'ici. Le graphique vert est mis à jour, durant l'analyse de l'amarrage, plus précisement à la fin de chaque génération.

L'axe vertical montre la meilleure énergie. Plus l'énergie est négative, mieux c'est, c'est-à-dire plus nous prévoyons avec précision la liaison d'un ligand particulier avec la protéase. Vous pouvez voir des périodes où l'énergie ne change pas (les lignes horizontales sur le graphique) et des périodes où l'énergie chute (les lignes verticales) lorsque AutoDock vient de trouver une meilleure solution que celle de la génération précédente.

 

La barre de progression ( Current Progress )

La barre de progression montre la quantité de travail qui a été accomplie jusqu'ici. Les unités de travail sont produites par les chercheurs à l'institut de recherche Scripps et transmises à votre machine par l'intermédiaire des serveurs du World Community Grid. Chaque unité de travail contient une molécule-médicament candidate, issue d'une vaste bibliothèque de molécule-médicaments candidats que nous examinons virtuellement. Le logiciel fonctionnant sur votre ordinateur s'appelle AutoDock, et il essaye de déterminer la meilleure façon d'ajuster les ligands à la protéase cible du VIH-1. Quand l'unité de travail est finie, les meilleurs résultats sont envoyés de nouveau à l'institut Scripps par l'intermédiaire de World Community Grid pour d'avantage d'analyses, le but ensuite étant de trouver les meilleurs inhibiteurs de protéase à l'aide de d'avantages d'essais en laboratoire.
« Modifié: 09 mai 2012 à 20:29 par ousermaatre »

  • Invité
Re : Re : FightAids@Home : le point sur les recherches
« Réponse #1 le: 03 décembre 2006 à 15:27 »
Texte en VO



De l'ordinateur aux tubes à essai…

Nous venons de terminer nos premières expériences. Les premiers résultats des calculs issus de FightAIDS@Home sont maintenant examinés dans le laboratoire.

Comme nous approchons de la journée mondiale contre le SIDA, nous voudrions vous donner quelques nouvelles de l'avancée de notre travail, ainsi que les grandes lignes des recherches que nous projetons de mener. Les nouvelles récentes indiquent que l'épidémie de sida est toujours plus présente que jamais, et qu'elle se développe toujours et encore. Le problème de la résistance aux traitements est devenue problématique, puisque le développement vaccinal a encore fourni une voie pour la prévention et à sa diffusion.



Cela fait maintenant un an que le projet FightAIDS@Home fonctionne sur la plateforme World Community Grid, et nous avons franchi plusieurs étapes importantes. Notre travail n'est pas fini, mais nous sommes profondément encouragés par les résultats que nous obtenons grâce à l'aide des participants de FightAIDS@Home à travers le monde qui ont rendus possible cette recherche.

Comme pour toutes les recherches scientifiques, nous menons des expériences. La seule différence est que nos expériences sont menées sur des ordinateurs. Quand nous avons commencé il y a un an, notre première expérience qui consistait à comparer une vaste bibliothèque de composés chimiques divers par rapport à différentes protéases naturelles (de types sauvages) et mutantes du VIH, une cible prioritaire pour la mise au point d'une thérapie contre le SIDA. Nous avons appelé cette « étape 1a ». Cette terminologie impliquait un processus séquenciel ce qui n'est pas précisement la façon dont nous procédont habituellement. En fait, comme la plupart des chercheurs, nous menons plusieurs expériences en même temps. Nous avons donc décidé de changer la façon de décrire notre travail sur la plateforme World Community grid pour être en phase avec les expériences que nous menons.

Notre première expérience s'est terminé au mois d'Avril dernier. Dans le cadre de ce travail, l'expérience 1a, nous avons examiné environ 2.000 composés divers issus de de la bibliothèque des instituts nationaux de la santé NCI par rapport à un panel d'environ 300 structures de protéase du VIH grâce à la cristallographie par rayon X et à la modélisation informatique. Les résultats de cet énorme calcul (plusieurs quadrillions d'évaluations d'énergie), sont maintenant disponibles, et ont été analysés de façon préliminaire, en cherchant les composés dont l'énergie de liaison moyenne était la meilleure par rapport aux différentes protéases. Nous avons maintenant commandé et obtenu du NIH ces 40 composés , et nos collaborateurs du laboratoire ont comparé ces composés avec les protéases mutantes et naturelles (de type sauvage). Environ 5 de ces 40 composés montrent une activité intéressante en empêchant les protéases. Ce travail continue pour voir si un de ces composés tient ses extraordinaires promesses.

En attendant, nous poursuivons des analyses plus poussées des résultats obtenues avec l'expérience 1. Ce travail prend différentes formes. Une analyse plus poussée des statistiques des interactions peut avoir comme conséquence de découvrir d'autres composés intéressants que nous n'avons pas détecté dans notre première phase. En plus, une analyse des rapports entre la force d'interaction entre les différents composés et les types de protéases mutantes qui résistent à la drogue avec laquelle ils interagissent, peut donner d'importantes informations sur le rapport entre l'inhibiteur et le mécanisme de la résistance. Aussi, les résultats de cette première expérience nous donnent des données valables sur la fiabilité de nos méthodes informatiques, et sur les structures modelées qui ont été incluses dans notre panel de protéases. Nous utilisons ces données pour améliorer nos modèles et nos algorithmes.

Tandis que cette analyse est effectuée, nous effectuons trois expériences supplémentaires sur la grille WCG. L'expérience 1b est une analyse détaillée de la totalité de la bibliothèque du NCI, qui contient plus de 250.000 composés. Ceci est nécessaire pour déterminer si la bibliothèque originale de composés est assez complète pour représenter un panel de composés beaucoup plus grand. Même avec les ressources informatiques que nos volontaires fournissent, nous ne pouvons pas balayer tous les mutants possibles avec ces composés, ainsi nous en sélectionnons seulement quelques uns (type sauvage et quelques mutants appropriés) pour voir si nous découvrons les nouveaux composés qui ne sont pas dans le panel original. Jusqu'ici nous avons accompli le criblage de la bibliothèque entière contre la protéase naturelle (type sauvage).

De même dans l'expérience 2 nous avons testé une bibliothèque de composés différents contenant plus de 500.000 composés chimiques distincts. Nous avons fini de tester cette bibliothèque contre le type sauvage de la protéase. Puis nous allons réduire cette bibliothèque aux composés qui ont une activité raisonnable contre le type sauvage, nous examinerons alors ces composés prometteurs contre le panel de mutants.

L'expérience 3 est une tentative d'amélioration de la méthode pour notre code AutoDock, nous allons permettre un certain nombre de mouvements dans le récepteur de protéase ainsi que pour le ligand. C'est une étape importante en augmentant l'exactitude des prévisions résultant de l'amarrage, car le récepteur de protéine et l'inhibiteur peuvent être flexibles et se déformer pendant qu'ils agissent l'un sur l'autre.

L'expérience 4 s'attache à rechercher les inhibiteurs de la protéase du VIH qui ont un mécanisme d'action totalement différent des médicaments existants. Pour cela, nous comparons la bibliothèque du NCI aux protéases monomèrique du VIH. La protéase du VIH ne peut fonctionner que lorsque deux chaînes identiques de la protéine s'assemblent, si nous pouvons empêcher les chaînes (composé de « monomère ») de se lier, nous pourrons perturber sa fonction. Les parties des monomères qui servent à joindre les deux chaînes semble être fortement conservées, ainsi si nous pouvons perturber cette interface de jonction avec un médicament, il pourrait décourager la résistance par mutation. Jusqu'ici nous avons calculé environ 50.000 dockings avec 22 structures différentes de monomère.

Comme nous doublons les résultats informatiques d'une validation expérimentale, nos prochaines expériences consisteront à développer des variantes des composés de la bibliothèque les plus prometteurs que nous pouvons comparer à un panel de protéases mutantes . Dans ce travail en cours nous incorporerons également l'amélioration de nos procédures informatiques.

Trois articles scientifiques sont en préparation, ils retranscrirons les résultats du travail que nous avons effectué sur FightAIDS@Home. Nous sommes énormément reconnaissants pour votre contribution à ce travail. Votre participation à nos tentatives de développer de meilleurs traitements contre le SIDA ainsi que le développement de nouvelles méthodes médicamenteuses est grandement apprécié.

Prof. Arthur J. Olson
Dr. Garrett M. Morris
Dr. William Lindstrom
Alexandre Gillet
Dr. Richard K. Belew
Max W. Chang

Références :

    * 1. Brik, A., et al. , 1,2,3-triazole as a peptide surrogate in the rapid synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Chembiochem , 2005. 6(7): p. 1167-9.
    * 2. Heaslet, H., et al. , Structural Insights into the Mechanisms of Drug Resistance in HIV-1 Protease NL4-
    * 3. J Mol Biol , 2005. 3. Whiting et al. Inhibitors of HIV-1 Protease through In Situ Click Chemistry. Angewandte Chemie , 2005.

Graphique montrant l'énergie prévue des liaisons entre les meilleurs ligands et les différentes protéases du VIH des expériences cristallographiques de rayon X. Les couleurs bleues, vertes et jaunes sur le haut du graphique réprésentent les inhibiteurs de protéase cliniquement approuvés.

 

 

Actuellement nous avons effectué la moitié des calculs nécessaires à la 5 ème expérimentation

BindingDB par rapport à la protéase du VIH, avec et sans activation de l'emplacement de la molécule d'eau.

Une sixième phase du projet est en préparation